神经综述：中枢和周围神经系统联合脱髓鞘疾病的研究进展
在20世纪60、70年代就有关于中枢神经系统脱髓鞘伴周围神经系统脱髓鞘或周围神经系统受损的报道，但直到1986年才提出了中枢和周围神经系统联合脱髓鞘（CCPD）的概念，1999年正式命名为联合中枢和周围脱髓鞘，即周围神经系统和中枢神经系统同时或相继发生脱髓鞘。随后有关CCPD的病例报道或小样本研究报道相继增多。CCPD包括慢性脱髓鞘性周围神经病合并多灶性中枢神经脱髓鞘、周围神经病合并多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、同时累及周围和中枢神经系统的复发缓解型脱髓鞘，以及慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinated polyneuropathy，CIDP）、吉兰巴雷综合征（Guillain-Barre' syndrome，GBS）、Miller Fisher综合征合并中枢神经系统脱髓鞘等疾病。本文将对CCPD的病因、发病机制、临床表现、特异的生物学标志物、影像学特征、治疗及预后等方面进行阐述，以提高同道对CCPD的认识和诊疗水平。
一、CCPD的发病率、病因、发病机制及病理
目前没有确切的人群CCPD发病率报道。Zee等报道了150例MS患者中4名（2.67％）患者确诊为CCPD。Bouchard等研究显示100名CIDP患者中有5％合并中枢神经系统损伤。13例CIDP患者行体感、运动诱发电位显示5例（38.5％）合并亚临床中枢神经系统脱髓鞘。一项回顾性研究显示3522例MS患者中有9例为CCPD。近来研究显示CCPD的患病率不足MS的0.25％或CIDP的2.8％。儿童CCPD的发病率可能高于成人，93例儿童急性脱髓鞘患者中有13例（13.5％）为CCPD。
CCPD往往于感染或接种疫苗后发病，各个报道的比例各异。有报道显示40例CCPD中有5例（12.5％）有前驱感染或疫苗接种史；66例GBS合并中枢神经脱髓鞘患者中有47例（71.2％）有前驱感染或疫苗接种史；31例CCPD患者中有20例（65％）有前驱感染史；13例儿童CCPD患者均有前驱感染。但以上所有患者血清和脑脊液中均未发现病毒和细菌。提示CCPD的发生与感染或疫苗接种密切相关，但并非细菌或病毒感染直接导致。
周围神经系统和中枢神经系统髓鞘有部分相同蛋白抗原表位。抗中枢神经系统或周围神经系统髓鞘的抗体转入周围或中枢神经系统引起交叉自身免疫反应，导致CCPD。研究发现，用周围髓鞘P1蛋白免疫的Lewis鼠产生了针对中枢神经系统髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）的高滴度抗体；周围神经脱髓鞘患者抗周围髓鞘P1蛋白抗体转入中枢神经系统引起中枢神经脱髓鞘。提示周围神经系统髓鞘P1蛋白与中枢神经系统MBP可能有相同蛋白抗原表位，这可能是中枢或周围神经系统先后脱髓鞘的发病机制。许多CCPD患者中枢与周围神经几乎同时脱髓鞘，可能是由于免疫异常破坏了血脑屏障及血神经纤维屏障，异常抗体或异常免疫细胞同时攻击中枢及周围神经髓鞘，从而导致CCPD。比如，同时满足MS和CIDP诊断标准的CCPD。此外CCPD可合并其他自身免疫性疾病，如自身免疫性肝炎合并CCPD。
目前有关CCPD病理的研究较少。周围神经肌肉组织活检显示神经纤维髓鞘脱失与髓鞘再生共存且没有发现血管炎及异型细胞，脑组织活检显示静脉周围巨噬细胞浸润。
二、CCPD的发病形式、病程及临床表现
CCPD的起病形式、病程、临床表现多样。青中年多见，按起病急缓分急性、亚急性、慢性起病，多为亚急性或慢性起病。关于急性、亚急性、慢性的时间分割目前有分歧。Ogata等认为急性起病即疾病达高峰时间小于7d，亚急性为7-30d，慢性大于30d。而Cortese等认为急性起病时间为1个月，慢性起病时间为大于2个月，亚急性起病介于两者之间。按周围、中枢神经系统脱髓鞘先后分为同时起病的CCPD和单项起病的CCPD（即中枢和周围神经系统先后脱髓鞘），以单项起病居多。Ogata等将中枢和周围神经系统在2个月内先后脱髓鞘视为同时起病。既往CCPD病例报道多以中枢神经系统脱髓鞘起病，随后出现周围神经系统脱髓鞘，但最近研究发现两者起病顺序无明显差别。
CCPD病程可分为缓慢进展型（病情不断进展恶化）、复发缓解型（症状稳定至少3个月后有新症状出现或原症状再次加重）、单相病程（只有一次中枢周围脱髓鞘体征或证据），多为复发缓解型。中枢、周围神经系统同时起病者多为单相病程，而单项起病者多为复发缓解型。有报道显示GBS合并中枢神经系统脱髓鞘多在1个月内相继发生。
CCPD可表现为感觉障碍、运动障碍、姿势步态异常、视力障碍、小脑性共济失调、眩晕、肌萎缩、腱反射异常，可有病理反射，但精神异常、呼吸障碍、自主神经功能障碍及癫痫等较少出现。40例CCPD患者中，37例有感觉障碍、37例有乏力或运动障碍、31例有姿势步态异常，同时起病者多表现为脑干和周围神经受累，视神经受累多见于单项起病CCPD。CCPD多为下肢运动感觉受累。当疾病达高峰，患者Hughes功能评分（0分正常、1分轻度异常仍可跑、2分可独立走5m、3分助行器或辅助下走5m、4分卧床或坐轮椅、5分需辅助呼吸、6分死亡）可达4分以上，其中同时起病者Hughes评分较单项起病者高，提示病情重。
三、CCPD的辅助检查及诊断
CCPD的实验室检查缺乏特异性。有研究显示抗神经束蛋白（neurofascin，NF）155抗体为CCPD较特异性的指标。NF155为一种细胞表面粘附蛋白，位于轴索起始部或朗飞氏结处，通过连接电压门控Na通道与锚蛋白G稳定神经细胞结构。关于CCPD抗NF155抗体阳性率各地报道各异。一项日本研究显示CCPD患者血清抗NF155抗体阳性率为86％，而MS患者为10％，CIDP患者为25％，GBS患者为15％，健康者和其他神经科疾病患者为0％。另一项日本研究显示40例CCPD患者血清抗NF155抗体阳性率为45.5％。意大利的研究显示血清抗NF155抗体阳性率在CIDP中为2/26（7.6％），MS中为1/15（6.6％），其他周围神经病变中为1/15（6.6％），健康对照组中为2/20（10％），CCPD中为0/16（0％）。土耳其学者报道了5例爆发型CCPD，血清抗NF155抗体均为阴性。亚洲人CCPD的血清抗NF155抗体阳性率远大于欧美人，提示亚洲人与欧美人CCPD的发病机制存在差异，或者CCPD存在不同的亚型。此外，还有NF186抗体阳性的CCPD病例报道。
CCPD患者血液及脑脊液检查无特异性。部分患者血液中C反应蛋白、抗神经节苷酯抗体增高，脑脊液中多见轻度蛋白、细胞增高。58％（23/40）的CCPD患者有脑脊液蛋白细胞分离，66例GBS合并中枢神经系统脱髓鞘患者中45例有脑脊液蛋白细胞分离。各国关于CCPD的脑脊液IgG寡克隆带（oligoclonal IgG band，OCB）阳性率的报道不一致。一项日本研究显示CCPD患者只有小部分OCB阳性，远不及中枢神经系统脱髓鞘阳性率高。但来自土耳其的一篇报道显示，5例CCPD患者中有2例OCB阳性，意大利报道45％（14/31）CCPD患者脑脊液OCB阳性。欧美人群的CCPD患者OCB阳性率似乎高于亚洲人群。CCPD患者大多抗水通道蛋白4（antiaquaporin 4，AQP4）抗体阴性，但也有上呼吸道感染后或感染丙型肝炎病毒（HCV）后急性起病的CCPD患者呈现AQP4抗体阳性。
大部分CCPD患者中枢神经系统包括端脑、小脑、脑干、视神经等多部位MRI可有脱髓鞘异常信号，甚至钆强化信号.其中以端脑和脊髓最多。部分患者MRI满足MS的McDonald诊断标准。大脑半球大于3cm的MRI病损多见于中枢、周围神经系统同时起病的CCPD。GBS联合中枢神经系统脱髓鞘多为脊髓脱髓鞘。视神经诱发电位异常多见于单项起病患者。运动神经传导速度减慢、感觉神经传导波幅降低和F波潜伏期延长在CCPD中很常见，提示周围神经受累，部分患者满足CIDP的诊断标准；大部分患者的体感诱发电位、脑干诱发电位异常。
目前CCPD没有统一的诊断标准。文献认为CCPD的诊断需同时满足下列条件：（1）存在颅内、脊髓或视神经MRI T2高信号或视觉诱发电位异常等中枢神经受损表现；（2）正中神经、尺神经或胫神经至少2例神经存在神经传导延迟、传导阻滞、F-波异常等周围神经系统脱髓鞘证据；（3）除外直接感染[梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、人类T细胞病毒感染等]、系统性免疫疾病（结节病、白塞病、干燥综合征、血管炎、结缔组织病等）、线粒体病、营养代谢及中毒（维生素缺乏、氯碘羟喹所致的亚急性脊髓神经病、慢性酒精中毒、淀粉样变性、糖尿病等）、脊髓型颈椎病、脊髓空洞症、脊髓小脑变性、脑血管疾病、肿瘤及遗传疾病等。
四、CCPD的治疗及预后
由于CCPD的发病机制与免疫异常有关，糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换、干扰素治疗可能有效。研究显示静脉糖皮质激素疗法、口服糖皮质激素及静脉免疫球蛋白、β干扰素的有效率别为83.3％、75％、66.7％、10％，β干扰素有时可使患者病情恶化。这正如β干扰素治疗MS易引起周围神经系统脱髓鞘一样。早期应用激素或免疫球蛋白对患者预后有帮助，但硫唑嘌呤及甲氨蝶呤对2例CCPD患者几乎无效，那他珠单抗使1例激素抵抗的患者病情加重，但利妥昔单抗对该患者有效。血浆置换和免疫球蛋白对抗NF155抗体阳性患者的效果比激素显著，而干扰素几乎无效。由此可见，激素及免疫球蛋白的治疗效果比较肯定，血浆置换及利妥昔单抗可作为新的治疗尝试，β干扰素及免疫抑制剂可能无效甚至加重病情。
有关CCPD的预后报道各异。经过治疗大部分患者可不遗留或仅遗留轻微的神经功能缺损（Hughes功能评分小于1分），甚至7名未接受免疫治疗的GBS联合中枢神经系统脱髓鞘患者中6人好转、1人预后差。但31名CCPD患者中22名患者遗留严重的后遗症。周围和中枢神经系统同时起病的患者较单项起病患者病程短、病情重，需呼吸机辅助呼吸的患者几乎均为同时起病患者，而且这些患者多为单相病程且治疗后Hughes评分明显减少。GBS合并中枢神经系统脱髓鞘的患者多起病急、预后好，但有感觉平面提示预后差，而有视觉障碍提示预后良好，且GBS中的Miller Fisher亚型更易合并中枢神经脱髓鞘。但较其他GBS亚型预后较好。
五、总结及展望
CCPD发病率低，具体发病机制目前尚不清楚，可能与机体的免疫异常有关。部分CCPD患者抗NF155抗体阳性而OCB阴性，且大部分患者不满足MS、CIDP等单纯中枢神经系统或周围神经系统脱髓鞘疾病的诊断标准。目前认为CCPD是不同于单纯周围神经系统脱髓鞘和中枢神经系统脱髓鞘的新疾病体，它没有特异的生物学标志物，也没有统一的诊断标准。此外大部分患者为中枢或周围神经系统单项起病或仅有亚临床表现，这给CCPD的早期诊断及治疗带来困难。随着肌电图及高分辨率MRI的广泛应用.越来越多的隐匿性CCPD被诊断。CCPD的发病机制、诊断和治疗均需更广泛的研究和流行病学调查。
中华神经医学杂志 2017年9月第16卷第9期
作者：王芳（天津医科大学总医院神经内科） 姚源蓉（贵州省人民医院神经内科）
