快学!高张力多手性三环二醇全合成
引言
图片来自 JACS
据报道,反式双环[3.3.0]辛烷体系比其顺式更加不稳定,通过理论计算,两者张力能相差约13 kcal/mol,实验测试也相差了6.4 kcal/mol。由此可知,反式双环[3.3.0]辛烷稳定性差,亦可预知其合成上困难。
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迄今为止,包含[3.3.0]辛烷骨架的天然化合物,仅有少量被人们通过合成方法完成。Jamison,Savage两个团队分别与1994年和1997年完成了(+)-epoxydictymene (1)的全合成;Baran,Tanino两个研究组则分别在2010年和2015年完成了复杂天然产物palau'amine(2)的全合成;β-funebrene (3)则是由Shenvi等人在2012年报道了其全合成;Rychnovsky通过Pd催化串联环化策略完成了presilphiperfolan-8β-ol (4)的全合成;此外,Rychnovsky还在2019年报道了illisimonin A (5)的全合成。
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相比于以上已经有全合成报道的化合物,4β-acetoxyprobotryane-9β,15α-diol(6)包含 [6−5−5]三环骨架,并且有一个高张力的反式双环[3.3.0]辛烷,存在7个连续的手性中心,其中有两个还是相邻的季碳中心,由于天然提取该化合物困难,目前还没有通过X-射线衍射光谱或全合成方法确证该化合物的绝对构型。
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相对而言,该化合物(6)与化合物(4)较为相似,仅多了两个手性中心官能团。但是,差之毫厘,谬以千里。这在有机合成上也是一样的。一个小小的变动,需要做的也许是从头而来的全新设计。
作者对目标化合物4β-acetoxyprobotryane-9β,15α-diol(6)进行的逆合成分解如下图所示:
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1)目标化合物(6)通过前体7脱羧得到
2)前体7可以由二酮化合物8经历类似苯偶因重拍获得
3)二醛9经过SmI2处理,环化制备二酮8
4)双烯9可以由烯炔10经过Rh催化[4+2]环化构建
5)最后,由以报道的化合物11作为起始物,可以转化为所需关键中间体10
根据逆合成解析,作者以已知化合物炔醛11为底物,依次合成烯炔10和关键Rh催化环化步骤:
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炔醛11与磷酸酯12经历一个Horner–Wadsworth–Emmons反应,顺利转化为所需构型的烯炔13,随后作者使用Fu开发的Cu催化卡宾与端炔偶联方法,完成烯炔10的合成,两步反应总收率为42%。
随后,探索催化环化构建环己二烯:
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作者分别选择了[Rh(COD)Cl]2 (14)和[Rh(ethylene)2Cl]2(17)两种金属前体,配合两种单膦配体(L1和L2)、两种双膦配体(L5、L6)、双烯配体(L3、L4),以及氮杂环卡宾NHC(L7)。经过一系列探索,发现17和L4形成的催化剂,对于该催化环化效果最佳,反应收率可达92%,并且非对映异构体比例可达13:1。这是整个化合物合成过程中探索最多的步骤,也是最为关键的一步。最后,作者在克级反应规模,制备获得大于20 g的二烯18。这保证了后续全合成的探索。
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随后,经过硼烷四氢呋喃处理,将羧酸乙酯还原为伯醇,接着使用过氧化氢氧化烯丙基,完成了三醇19的制备;三醇19在吡啶醋酐处理成相应的醋酸酯,然后再经过碳酸钾甲醇选择性水解,获得了仲醇被乙酰基保护的化合物20。
接下来,通过温和的Swern氧化条件,以65%收率将二伯醇20转化为二醛21
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二醛21在碘化钐(SmI2)处理下,顺利环化得到邻二醇22,反应在3 g规模进行,收率为60%,令人欣慰的是,季碳旁边的仲醇处于所需构型。接着,使用4-乙酰胺TEMPO(23),可以将位阻较小的仲醇转化为相应的酮,使用TES保护剩下的游离醇基后,经过间氯过氧苯甲酸处理,烯烃发生环氧化,最终完成环氧化物24的克级合成。
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环氧24对酸或碱高度不稳定,甚至在微酸性条件下也能分解。用DBU或NEt3处理24得到的是复杂的混合物。多次尝试后,作者欣慰地发现,在THF中使用LHMDS处理后,可以高产率地获得C9位为羟基的烯酮化合物,进一步地使用Pd/C催化加氢,可以顺利转化得到期望地叔醇25。
随后,作者进入到探索反式双环[3.3.0]辛烷的研究。作者认为前体二酮8是进行所需重拍的优势前体。在室温条件下,使用1.5当量TBAF处理25,可以10%收率获得内酯27。经过,预测反应机理后,将TBAF的用量提高到4当量,结果期望内酯27的分离收率达到了78%。这个例子也是首例TBAF促进的苯偶因类型重排反应。
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获得了内酯27后,作者尝试碳酸钾甲醇水解内酯,期望制备所需前体羟基羧酸7,结果发现得到的是水解脱去乙酰基的醇27,该化合物经过X-射线晶体衍射确证。
随后,更换Red-Al还原,得到相应的半缩醛,再用四乙酸钯在碳酸钾作用下,选择性脱去甲酰基,高效地转化为羟基酮28,收率达到75%。
最终,经过二甲基硫醚硼烷在四氢呋喃中,低温下还原,完成目标化合物6的制备,全合成制备得到产品大于50 mg。
最后,作者还使用不同的Brønsted酸和Lewis酸处理化合物6,发现该化合物对酸具有一定的稳定性,这和Snyder等人的发现有所不同。
评述
作者完成了结构复杂的天然化合物4β-acetoxyprobotryane-9β,15α-diol (6) 的全合成,整个合成从已知化合物11出发,最长线性步骤为14步,相对而言,还是比较简洁的。
其中,以Rh催化[4+2]环化为关键步骤,还发现了TBAF辅助的首例类苯偶因重排反应,这些关键转化策略,完成了目标分子核心骨架的构建。
作者简介:
北京大学博士,美国Scripps研究所博士后,化学系终身教授,2012年被评为深圳市优秀教师,2013年获得深圳市自然科学奖一等奖,2014年获得广东省自然科学奖一等奖,2015年获得国家基金委优秀青年基金,2016年入选广东省百千万工程领军人才,2016年入选国家科技部中青年科技创新领军人才,2017年获得中国化学会“维善”天然产物合成创造奖,2017年获得“Thieme Chemistry Journal Award”奖,2017年入选国家高层次人才特殊支持计划领军人才。
李闯创教授课题组在天然药物全合成领域,已取得了一系列令人瞩目的学术成果,并积累了丰富的经验,先后发展了若干独特的合成方法学,例如首次Type II [5+2]反应,高效完成了40多个具有很大挑战性的、具有重要生理活性的复杂天然产物的全合成,其中20个系国际上的首例全合成,以通讯作者身份发表50多篇研究论文,例如:Chem. Rev.(1篇),Acc. Chem. Res.(1篇),J. Am. Chem. Soc.(8篇),Angew. Chem. Int. Ed.(4篇),Chem(1篇),Chem. Sci.(2篇)等。研究成果得到同行或新闻媒体正面评论:Nature(1),Nat. Chem.(1),Chemistry World(3),Synfacts(8),Chin. J. Org. Chem.(5),Org. Chem. Highlights(5),Angew.封面(1),X-Mol(6),化学加(6)等。
李闯创教授作为项目负责人独立承担了20多项国家基金委、科技部、教育部等科研项目。已培养10多名毕业优秀博士生(先后到哈佛大学、芝加哥大学、美国德州Austin大学、美国威尔康辛等大学进行博士后研究)。
作者简洁信息来自:https://faculty.sustech.edu.cn/ccli/