治疗COVID-19，母核苷GS-441524优于瑞德西韦？

简介

虽然瑞德西韦（remdesivir）抗COVID-19的效果获得了很多希望，人们也愿意相信并且寄希望于该药物，中国网民甚至一度称其为“人民的希望“。但是，瑞德西韦结构复杂、需要手性拆分、合成困难（虽然近期开发了流动化学合成法，可以公斤级供应，鉴于目前全球疫情等严峻形势，还是远远不够等）。因此，科研人员还在对大量对药物进行抗新冠病毒研究，其中，瑞德西韦的母核苷GS-441524缺一直被忽视。
小编在阅读关于瑞德西韦初代和二代合成路线报道的文献时，对比瑞德西韦与其母核苷GS-441524的实验数据时，发现GS-441524抗埃博拉病毒不如瑞德西韦，但是其安全性却远优于瑞德西韦。
近期，也广泛读了瑞德西韦治疗新冠病毒的相关文章，发现瑞德西韦其实是作为一种前药形式，其进入人体后，会生成有效成分母核苷GS-441524，最后衍生化为三磷酸核甘类似与ATP，和体内ATP竞争，从而起到阻断冠状病毒RNA合成。
小编除了在想和寻找瑞德西韦的高效合成路线，也在查阅相关资料，希望能够获得更有效化合物的信息。看到这些文献， 不由提出问题：母核苷GS-441524能否代替瑞德西韦，用于新冠病毒的治疗呢？
近期，Victoria C. Yan等人对两者进行了对比研究，给出了肯定的回答。
文章发表在ACS Med. Chem. Lett. 上
DOI: 10.1126/science.abb7271）。
人类冠状病毒于1960年首次被发现，它是一大类已知的相关病毒，可导致从普通感冒到严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)等呼吸道疾病。新型冠状病毒(COVID-19)是一种以前未被识别的冠状病毒，名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)。
SARS-CoV-2是一种包膜阳性单链RNA冠状病毒，通过与血管紧张素转换酶2 (ACE2)结合病毒结构刺突蛋白(S)，受体结合后，病毒颗粒利用宿主细胞受体和核内体进入细胞。宿主细胞蛋白酶跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2)帮助细胞通过S蛋白进入。然后合成病毒多蛋白，编码复制酶转录酶复合物。然后使用RNA依赖的RNA聚合酶进行病毒RNA合成。
SARS-CoV-2的检测越来越容易，目前主要有两大类病毒检测方法：
一、核酸扩增测试(NAAT)，简称核酸检测，可以检测患者呼吸系统中的SARS-CoV-2遗传物质；
二、血清学(或抗体)检测，可测量人体对COVID-19感染做出反应时血液中抗体的数量。
新型冠状病毒(COVID-19，或叫SARS-CoV-2)已经被证实可以人传人，并且可以通过空气传播（近距离飞沫、气溶胶），粪-口传播，接触传播等。新型冠状病毒目前没有特效抗病毒药物，治疗以对症、支持为主。因此，戴口罩、勤洗手、多通风、少聚集等措施还是很有必要继续执行。

疫苗开发

目前全世界正在开发针对SARS-COV-2的疫苗，包括病毒载体(复制和非复制)疫苗、DNA和RNA疫苗、减毒活疫苗和蛋白疫苗。北美、欧洲、中国和大洋洲正在开发56种已确认的新冠肺炎活性候选疫苗。但是，疫苗开发是一个漫长而昂贵的过程，而且人员消耗很大。许多正在研发的疫苗都是由小开发商开发的，因此生产和供应都要满足需求将是非常重要的。

药物再利用

由于目前没有特效药物、疫苗治疗或者阻断新冠病毒，因此，推动科研人员加大对药物的再利用研究。目前，用于治疗SARS、中东呼吸综合征、艾滋病和疟疾的多种现有抗病毒药物正在进行临床试验。
世卫组织建议选择一种名为Remdesivir 的抗病毒药物，抗疟疾药物羟氯喹/氯喹，抗艾滋病毒药物Kaletra(洛匹那韦和利托那韦)和包括干扰素-1a在内的其他组合。研究发现：
1）羟氯喹/氯喹或干扰素-1a，可以起到阻止病毒进入宿体细胞；
2）洛匹那韦、利托那韦、达芦那韦和可比西他通过抑制了RNA聚合酶的3c样蛋白酶(3CLpro)可以阻止病毒复制；
3）Remdesivir和favipiravir作为RNA聚合酶抑制剂起到抑制病毒RNA合成作用。

瑞德西韦药效评价

上图可知，瑞德西韦（remdesivir）理想的生物活化主要发生在体外，体内血清酶的存在导致磷酸前药瑞德西韦过早水解，然后是核苷的去磷酸化生成有效成分为母体核甘GS-441524。
上图说明，瑞德西韦进入体内后，主要在肝脏聚集表达，相对而言，对肺部表达并不算明显。

母体核甘GS-441524与瑞德西韦对比

上图A可知，无论是治疗MERS-COV还是SARS-COV，母核苷GS-441524用量与浓度均高于瑞德西韦。上图B显示，母核苷GS-441524在血清中浓度高于抗SARS-COV感染原代细胞所需的EC50值时可以长期存在，这一点优于瑞德西韦。上图C，虚线表示在治疗SARS-CoV原代细胞中，GS-441524(红色)或remdesivir(灰色)需要达到EC50的近似值。上述数据可知，用于对抗SARS-CoV原代细胞的EC50值所需的药物浓度，与瑞德西韦相比，使用GS-441524可以维持更长的时间。

GS-441524的优势

根据以下几点：
1）瑞德西韦这个磷酸前药基本上不是为肺部特异性释放而设计的，其主要在肝脏组织表达
2）瑞德西韦结构复杂，合成困难，扩大生成不易
3）毒副作用、持续有效时间
作者认为，在抗新冠病毒治疗上，母核苷GS-441524优于瑞德西韦。特别的，瑞德西韦在体内过早水解生成母核苷GS-441524。
并且，显而易见对，母核苷GS-441524合成上更为容易，虽然需要浓度增大，但是其毒副作用更低。

评述

目前，全球抗疫形势依然非常严峻，因此，好的建议还是需要今早提出来的。希望母核苷GS-441524的抗新冠病毒应用研究也早日进行临床，造福人类。

阅读更多

赞 (0)

相关推荐