今年聊得最多的话题莫过于“新冠肺炎病毒”了。目前，全球感染人数已经超过1000万，而且增长趋势还在不断加剧当中，从4月4日突破百万大关，以每12天100万人数增长至500万，随后以平均8天100万增长至900万人数，接着突破1000万仅用时5天！！！目前两天已增长约50万人！！！全球因为感染该病毒死亡人数更是高达50多万！！！目前，新冠肺炎病毒，是全人类关心的问题，不仅人们日常经常聊到，新闻媒体大量报道，科研工作者更是为其操碎了心。开发治疗或预防COVID-19的有效药物或疫苗，已成为全球医药研发领域最紧迫的任务。今年年初，小编曾带大家“化解”Remdesivir (瑞德西韦, GS-5734)（点击阅读详情)。Remdesivir因其英文名称曾被国人称为“人民的希望”，但是其能否有效治疗新型冠状病毒感染(COVID-19)呢？此次，小编带大家回顾Remdesivir(GS-5734)，及新近进展。上图，是Remdesivir(GS-5734)研发后，进入临床研究的时间历程。Remdesivir是Gilead Sciences开发的一种广谱抗病毒候选药物，目前仍处于研发阶段。研发初衷是用于治疗埃博拉病毒(EBOV)感染，但在三期临床试验中疗效不佳，该药物尚未获准在世界任何国家销售。现在该化合物主要用于新冠肺炎(COVID-19)的临床治疗研究。新冠病毒属于严重急性呼吸综合征相关冠状病毒，因此被国际病毒分类学委员会(ICTV)命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号(SARS-CoV-2)。COVID-19的常见呼吸道症状包括发热、咳嗽、呼吸短促和呼吸困难，在严重的情况下，可导致肺炎、急性呼吸综合征，甚至因肾脏和多器官衰竭而死亡。2020年5月1日，美国食品和药物管理局(FDA)授予Remdesivir紧急使用授权(EUA)，用于治疗COVID-19患者。Remdesivir (GS-5374),这是一个单膦酰胺腺苷类似物的药物前体和病毒依赖RNA的RNA聚合酶的竞争性抑制剂(RdRP),一直作为一个同情药物使用。Remdesivir作为实验性药物应用于美国首个报道的COVID-19患者后表现出良好的疗效，给全世界都带来了信心。目前，有关Remdesivir作为COVID-19治疗药物的几个临床试验已在ClinicalTrials.gov上注册。根据部分公布的临床结果，remdesivir对COVID-19的治疗是有效的。自2011年以来，吉利德科学公司已经在全球48个国家申请了166项Remdesiver相关专利，2015年集中于中东呼吸综合征(MERS，57项)，2018年为埃博拉病毒(EVD)。相信今后将会有更多有关新冠肺炎病毒(RNA)的治疗专利。
目前，也有许多公司在研发remdesivir类似药物。
如上图所示，Remdesivir通过抑制病毒核酸的合成来达到抗病毒的目的。新冠病毒(SARS-CoV-2)属于冠状病毒科，是包膜的单链RNA病毒。大约三万个碱基，三分之二的基因组编码非结构蛋白，其余三分之一编码为峰(S)、包膜(E)、核衣壳(N)和膜(M)蛋白。
Remdesivir是一种腺苷类似物的单磷酸阿米酯前药，以前药的形式进入宿主细胞，转化为单磷酸核苷(NMP)，然后进一步去磷酸化为活性核苷三磷酸(NTP)。NTP和三磷酸腺苷(ATP)具有相似的结构，并以相似的效率竞争性地结合病毒RdRP。NTP通过识别RdRP插入到RNA合成链的i位，导致RNA链终止，这个过程称为“链终止”，通过这个过程，病毒的复制被抑制。Remdesivir是一种广谱抗病毒药物，对冠状病毒包括MERS-CoV和SARS-CoV有良好的抗病毒作用。目前，关于瑞德西韦的合成研究有很多，其中比较实用性的合成路线如上图所示。合成路线一（上图Route 1红色所示)，是最初研发与第二代优化的路线，小编之前已经与大家分解过，在此不再累赘述说。合成路线二（上图蓝色Route 2)根据路线一进一步改进，研究人员将最后的膦手性拆分步骤提前到前体化合物膦酰胺10，同时优化了从底物1至中间体5的三个步骤，最终更好地制备得到目标化合物。合成路线三（上图紫色Route 3)是吉利德科学在专利中披露的一条合成路线，和路线二相比，主要改变在于稳定性更好的TBDMS基代替丙酮叉保护羟基。这三条合成路线中，中间体11a/b的合成至关重要，通过乙酸异丙酯/正庚烷/三乙胺处理，或着使用异丙醚(i-Pr2O)在0 oC重结晶可以拆分得到(S)-11a/b。COVID-19的爆发促使各国在世界范围内开展多项临床试验和治疗试验。瑞德西韦已经被Gilead Sciences开发用于治疗EVD将近10年了，目前仍在临床试验中，在EVD III期临床试验中，remdesivir治疗未显著降低死亡率，疗效无统计学差异。因此，remdesivir的临床开发被暂停，直到COVID-19爆发，目前正在根据同情用药原则开展治疗COVID-19的二期和三期临床试验。其中，也有一些机构报道了部分COVID-19患者经remdesivir治疗后，预后良好的病例，也有报道接受治疗后产生副作用，同时也发现Remdesivir也可以有效治疗有严重临床症状的COVID-19患者。但是，对于Remdesivir治疗COVID-19的疗效尚不能得出结论。不过，目前的临床研究还是带来了有进展的数据。因此，瑞德西韦也被认为有希望的治疗药物。除了瑞德西韦，氯喹/羟基氯喹、恢复期血浆、洛匹那韦/利托那韦、IL-6抑制剂、皮质类固醇和ACE抑制剂等药物也被用于治疗新冠病毒肺炎(SARS-CoV-2或COVID-19)。
氯喹被世界卫生组织列为“基本药物”，自20世纪30年代拜耳公司发明氯喹以来，一直被用作抗疟疾药物。羟基氯喹属于同一分子家族，与氯喹的区别只是一个羟基。这些药物已经证明了对病毒感染的一系列治疗潜力。病原体特异性抗体可以从康复病人的血浆中提取，产生“恢复期血浆”。这也是用于新冠肺炎病毒治疗的一种方法。洛匹那韦是一种人免疫缺陷病毒(HIV) 1型蛋白酶抑制剂，可体外抑制SARS-CoV-1。利托那韦常与洛匹那韦联合使用以增加其血浆半衰期。考虑到细胞因子风暴在COVID-19中的潜在作用，降低这种炎症反应并特别针对IL-6的治疗可能是有效的。皮质类固醇是一种在COVID 19爆发早期被广泛使用的抗炎药物。糖皮质激素通过下调关键的促炎分子发挥作用，被认为有助于减缓病毒引发的细胞因子风暴。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂也被应用于COVID-19治疗。有研究人员也提出并使用天然产物治疗新冠病毒肺炎（RSC Adv., 2020, 10, 23379–23393）：
还有学者提出能否用基于金属的药物治疗（DIO：10.1021/acsmedchemlett.0c00190 ）：
还有研究团队基于蛋白映射指向69种可能的COVID-19治疗方法。甚至还有科研人员重新定位8565种针对COVID-19的现有药物。目前，全球抗击新冠病毒肺炎形势依然非常严峻，大量的药企药业、科研机构、研究团队都在投身到这个行列中。但愿，早日开发出更好的治疗方案、药物、疫苗。
