【综述】伽玛刀放射外科治疗垂体腺瘤

背景

垂体腺瘤的治疗选择是手术切除，或对分泌PRL的腺瘤，使用多巴胺激动剂药物治疗。鞍内肿瘤的10% - 30%和鞍外腺瘤的50% - 70%，单独接受垂体手术，可能无法治愈，取决于肿瘤的大小和对周围结构的侵袭。此外，起先治愈的患者可能出现疾病复发，从而进一步增加了需要二线治疗来控制肿瘤生长和/或激素分泌过量的患者数目。

放射治疗，包括常规放射治疗和现代放射技术，在垂体腺瘤术后残留或复发患者的辅助治疗中起着至关重要的作用，或在有手术禁忌证的患者中作为主要治疗。过去，分割放射治疗是使用三束固定放射线束在多次（multiple sessions）进行的。随着神经成像技术的进步和多叶准直器的发展，可以更好地适应肿瘤的形状，从而减少对健康组织的辐射剂量。垂体腺瘤的辐射剂量通常为45至50Gy，每次分割1.8 - 2.0Gy。另一种照射垂体肿瘤的方法是通过立体定向放射外科技术，(伽玛刀)使用多个钴单元，或通过加速电子产生的高能x射线束装置(LINAC，射波刀)或质子束系统，在单次分割或以较低的频率（less frequently），以减少的分割次数(从两次到最多五次)照射高效剂量。立体定向放射外科的优点是与辐射的快速衰减有关的更精确的剂量传递，从而减少高剂量照射的正常脑组织(如视神经通路和脑干)的体积。这些特点，理论上，也增加了放射外科在肿瘤控制方面的有效性。然而，在重要结构与靶体积非常接近或肿瘤体积过大的情况下，放射外科实现的单次高剂量立体定向照射对正常组织的毒性比分割放疗更大。在鞍区，主要的安全问题与视神经通路、动眼神经和垂体有关。因此，传统上认为立体定向放射手术只适用于与鞍上视觉系统不密切接触的小肿瘤患者。

使用单次辐射剂量照射垂体肿瘤最广泛的技术是Leksell伽玛刀设备(图1)。此外,对大多数患者常规使用磁共振成像(MRI)引导能非常精确的定义靶体积(图2)。从1990年代初开始,全世界都安装了伽玛刀，伽玛刀放射外科(GKRS)治疗垂体腺瘤的有效性和安全性的数据越来越多。在本章中，我们回顾GKRS控制激素分泌过量和垂体肿瘤生长的现有数据和副作用的数据。

图1 (A)意大利米兰San Raffaele Scientific医院神经外科和伽玛刀放射外科的现代Icon伽玛刀。(B)患者通过Leksell立体定向G架固定在伽玛刀机上的例子。

图2一例使用多个等中心点(红线)伽玛刀放射外科治疗复发性垂体腺瘤的方案。照射剂量25Gy(黄线等剂量腺)至腺瘤边缘。显示轴向T1加权增强MRI (A)、冠状T1加权增强MRI (B)和轴向T2加权增强MRI (C)平面。(D)轴向T1加权增强MRI并垂体腺瘤三维重建(绿色)和前视路三维重建(粉红色)。

激素分泌超量的疗效

在激素分泌型垂体腺瘤患者中，放疗的主要目的是使激素分泌正常化。如前所述，在最大的临床系列中，几乎所有的患者都已经接受过垂体手术。发表的以GKRS作为初始主要治疗的患者的研究很少，而且通常不包括大量的病例。可以合理地选择一组具有特殊特点的患者将GKRS作为初始主要治疗的原因有，对手术有禁忌证或由于广泛的鞍侧延伸（prevalent laterosellar extension）而预测手术只能少许切除肿瘤（predicted minimal surgical tumor removal），而这些患者无法与垂体腺瘤患者的典型人群相比。尽管有这些警告，初始主要和辅助GKRS治疗的初步比较表明，两组患者的疗效和安全性是相似的。但与经蝶窦手术相比，不良事件的风险包括垂体功能低下的发生率较高，而不适合手术的患者可以接受这样的垂体功能低下的发生率，但其他情况下，尤其是对年轻患者，应充分考虑到这点。

肢端肥大症

利用GKRS治疗的肢端肥大症患者治愈的标准包括胰岛素样生长因子1 (IGF1)和生长激素水平的正常化。而年龄和性别校正的IGF1正常化的标准是简单直接的（straightforward），还考虑到对IGF1测量的一些说明，GH水平的截止值并没有很好地定义。大多数系列的截断值为2.5μg/L，但其他系列研究的截断值为1μg/L。缺乏对这些GH截断值的验证，结果不一致的病例数目以及如何处理尚不清楚。此外，分泌生长激素是名声很差的不稳定（notoriously erratic），基于单个随机样本对生长激素正常或异常水平作分类可能是不准确的。为了克服这一局限性，诊断活动性肢端肥大症的基石是口服糖耐量试验(OGTT)。尽管OGTT对未治疗患者的活动性疾病诊断具有可靠性，但在接受放疗的肢端肥大症患者的生化随访中价值不高。事实上，先前的研究表明，放疗后IGF1的正常化可能在GH对OGTT反应的正常化之前发生。

表1报道了GKRS治疗的肢端肥大症患者的临床系列。虽然激素缓解的标准和随访时间存在一些差异，但在大多数研究中，粗算缓解率约为50%至60%。报告长期随访期间精算缓解率的研究表明，疾病缓解的可能性逐年增加，但似乎在GKRS后10-12年趋于稳定。10年时达到的内分泌缓解估计可达70%至85%。每一位临床医生在诊治接受GKRS治疗的肢端肥大症患者时，都应该注意到延长的随访期内缓解率的逐步增加。事实上，这些患者中的大多数可能在GKRS后接受降低IGF-1的药物，以加速控制GH高分泌，并且可能在GKRS后数年反复停用药物，以确定需要继续用药。内分泌学会指南建议停用药物后每年重新评估GH/IGF1，以监测放疗的疗效。

识别可能预测GKRS治疗肢端肥大症患者长期预后的临床变量对于指导选择现有的不同的治疗方案极为重要。由于患者数目少，定义的异质性，以及所有研究都不是随机的，这些明显事实，这项任务变得复杂。在大多数研究中，GKRS前和药物治疗后的高生长激素和高IGF1水平导致达到激素缓解的可能性较低，可能是因为放疗后生长激素降低一半的时间约为1年。因此，放疗前尽可能切除垂体腺瘤，特别是不能过分强调GKRS的重要性。在GKRS治疗时使用降低IGF1的药物是否会危及疾病获得缓解的长期可能性，目前仍有争论。自从首次描述这种可能的负面相互作用以来，世界各地的几个中心决定在GKRS前2 - 3个月停止药物治疗，除非这种做法被认为会使患者面临临床并发症的风险。因此，对这一因素的不带偏见的分析（An unbiased analysis）是相当复杂的。一些研究发现GKRS治疗时使用生长抑素类似物(SSA)与辐射结果之间存在负相关，而其他研究没有发现显著影响。然而，几乎所有的研究都发现，使用SSA治疗的患者比未接受SSA治疗的患者或在等待GKRS治疗时已经放弃治疗的患者的结果更糟。在此背景下，迄今为止发表的规模最大的系列研究证实了同时使用降低IGF1药物(SSA、多巴胺激动剂和培维索孟[pegvisomant])对GKRS治疗结局的负面影响。遗憾的是，可能是由于不同药物类别下的病例数较少，我们没有提供数据来理清单一类别的降低IGF1的药物对GKRS疗效的影响。虽然可以设想直接作用于垂体水平的药物SSA和多巴胺激动剂的辐射防护作用，但培维索孟(pegvisomant)缺乏任何已证实的直接抗肿瘤作用，尚不清楚其假设的作用机制。在这一领域有必要进行进一步的研究。

在大多数GKRS系列中，明显缓解后复发的活动性疾病是相当少见的。然而，最近的多中心研究报告了199例(16.6%)最初缓解的肢端肥大症患者中有33例复发。如此高的复发率很难解释。GKRS治疗后平均随访期与其他系列研究相似。一些患者可能代表最初GKRS结果的错误分类，而不是疾病的真正复发。确实，作者报告说，当将随机生长激素水平<1μg/L加入缓解标准时，我们只能推测IGF-1正常化而GH随机水平>1μg/L的患者是否出现了过度复发(excess of recurrence)，因为这些数据没有被报道。

库欣病

GKRS治疗持续性或复发性库欣病的目的是使皮质醇增多症正常化。在所有GKRS系列中，普遍采用24小时尿游离皮质醇(UFC)浓度标准，且不伴有降低皮质醇的药物。大多数作者还需要额外的标准，如在小剂量地塞米松试验(LDDST)中正常的基础ACTH和/或皮质醇分泌被抑制。然而，LDSST对于接受过放射治疗的患者，小剂量地塞米松试验(LDDST)的诊断价值可能不如未接受过治疗（treatment-naïve）的患者准确。库欣病患者遇到的一个特殊问题是在神经影像学上没有明确的肿瘤靶体。事实上，大多数库欣病患者在诊断时都有微腺瘤。MRI未见明显垂体病变的患者的比例可达30% - 40%。显然，在既往肿瘤切除后，这个问题更加突出，使得确定GKRS靶体积成为一个非常复杂的问题。在MRI上缺乏可见肿瘤的患者，通常的做法是治疗整个蝶鞍，承担所引发的正常垂体受损害的风险增加。考虑到以前的手术和组织学报告和/或双侧下岩窦采血结果，如果只选择腺体的一部分，通常是右半侧或左半侧，则应非常谨慎地加以考虑，因为内在的不确定性很大。

表2总结了关于库欣病的主要GKRS系列研究结果。超过50%的接受GKRS治疗的患者出现皮质醇增多症的缓解。对最低缓解率的研究是需要一个正常的LDDST作为成功标准的研究。有趣的是，大多数缓解发生在GKRS治疗后的3 - 4年内；接下来是一个平台期，进一步成功的可能性显著下降。在分割放疗后也发现了类似的时间过程。最近，在肢端肥大症和库欣病患者之间进行的头对头比较证实，后者组接受GKRS治疗后的内分泌缓解时间明显更短，提示这两种类型的垂体腺瘤之间可能存在放射敏感性的内在差异。库欣病内分泌缓解的时间进程的临床意义可能是相关的，特别是在GKRS后5年内皮质醇增多症未恢复正常的情况下，咨询如重复GKRS、重复手术、药物或双侧肾上腺切除术等其他治疗方法。

与分泌GH和PRL腺瘤不同，GKRS治疗前的ACTH和/或皮质醇过量分泌程度并不能预测后期结局，但目前尚不清楚这种相关性是否已被系统研究过。ACTH和皮质醇分泌的巨大多变性以及测定方法的异质性可能使这一领域的研究复杂化。相反，使用降低皮质醇的药物，特别是酮康唑，与GKRS结果不的或激素正常化时间较慢有关。因此几个作者建议GKRS治疗之前放弃抗分泌药物。应该注意,除了帕瑞肽（pasireotide）,库欣病的现在所有可用药物在外周作用阻断肾上腺皮质醇的产生，但不知道在垂体水平产生直接影响。因此，仍不清楚假定的这类药物的“辐射防护”机制。所有这些回顾性研究中决定在GKRS之前启动并维持抗激素药物的治疗可能不是随机的，但可能反映了更严重的临床和激素状况，因此选择了较不可能实现疾病缓解的患者亚组，并在这些分析中引入了可能的混淆。

因为在治疗前MRI上缺乏不连续肿瘤（discrete tumor）而接受对整个鞍区的GKRS治疗的患者，似乎与那些有可见肿瘤靶体的患者有相同的缓解几率。

在大多数小的系列中，接受过GKRS治疗的患者在皮质醇增多症明显缓解后似乎很少发生疾病复发。然而，Shehaan和同事报告了70例最初恢复正常的患者中有15例(15.6%)在随访期间再次出现皮质醇增多症，只有2例(2.1%)患者肿瘤大小增加。激素和放射影像学复发数目之间的显著差距给一些患者被错误地认为缓解了留出了可能性，因为他们可能只是持续性皮质醇增多症的短暂改善。这种可能性再次对GKRS治疗后临床结果的激素分类标准的可靠性提出了质疑。

泌乳素腺瘤

分泌PRL腺瘤的治疗基础是多巴胺激动剂的药物治疗，这使得大多数患者的肿瘤和激素得到控制。药物治疗的疗效因对多巴胺激动剂发生完全或部分的耐药性而有所减弱。此外，一些患者不能耐受获得PRL水平和/或临床症状正常化的多巴胺激动剂的剂量。总共有10% - 30%的泌乳素瘤患者可能因为药物治疗失败而需要手术。当手术也不成功，即使手术减瘤后，药物治疗不能达到正常化的临床情况下，可以使用放射治疗。因此，目前分泌PRL的腺瘤的放射治疗指征相当不常见，这可以从单中心GKRS研究中纳入的患者数量较少上反映出来(表3)。

唯一可以用来定义放疗成功的标准是PRL水平的正常化。从而简化了不同研究系列之间的比较。GKRS的疗效不是很高，特别是考虑到其他类型的垂体腺瘤。即使随访时间似乎足够，多巴胺激动剂治疗后PRL水平正常化的可能性通常低于50%。最近的一项多中心研究收集了大量接受GKRS治疗的泌乳素瘤患者的临床数据。有意思的是，这项研究的缓解率与较小系列报道的相似。泌乳素瘤本质上比其他类型的垂体腺瘤更具有放射抵抗性的观点可以追溯到常规放疗时代:与其他类型的垂体腺瘤相比，泌乳素瘤不太可能显示激素分泌过量的正常化。然而，没有证据表明泌乳素瘤对放射治疗具有内在抵抗性。偏见的一个可能来源是上述辐射是“最后的希望”指征，这通常是在所有其他治疗方法都失败的时候。因此，接受放射治疗的泌乳素瘤患者很可能代表一组具有特定生物学特性的肿瘤，这使得他们对包括放射治疗在内的所有治疗方案都难以接受。

另一种分析泌乳素瘤患者GKRS结果的临床相关方法是计算不仅通过多巴胺激动剂达到PRL水平正常化，而且在继续药物治疗的情况下达到PRL水平正常化的患者数量。联合GKRS和多巴胺激动剂使PRL水平正常化率在5年达到50% - 70%。显然，对多巴胺激动剂至少有部分反应的患者可以获得最好的结果。

对于与GKRS结果相关的因素的搜索，由于几乎所有系列的样本容量都比较小而受阻。与分泌GH和ACTH垂体腺瘤的发现相似，药物治疗对暴露于GKRS的肿瘤细胞有保护作用，但在多中心研究中没有得到重复。除了样本量小的问题外，多巴胺激动剂部分或完全耐药性的异质性可能会使不同系列之间的比较复杂化。考虑到持续的不确定性，大多数作者主张暂时停用多巴胺激动剂，以避免潜在的因素抵消GKRS的有益影响。在一些研究中，GKRS前较低的PRL水平与内分泌缓解有关。

激素缓解后高泌乳素血症复发罕见。在两个较大的研究中，8%和5%的患者有疾病复发。

肿瘤生长控制

GKRS在无功能垂体腺瘤(NFPA)患者中的主要目的是降低不完全手术切除后肿瘤再生长或肿瘤复发的风险。评估GKRS成功的唯一方法是在可能的情况下使用MRI进行严格的神经成像监测。在大多数患者中，NFPA的自然史是一种典型的缓慢生长的肿瘤，因此需要进行充分的、可能不少于10年的随访，才能得出有关疗效的可靠结论。对于肿瘤控制率高的无功能垂体腺瘤(NFPA)，通常采用12-16Gy剂量；在使用更大的处方剂量时，未观察到肿瘤控制率有显著差异。高剂量通常用于分泌激素的垂体腺瘤。随着处方剂量的增加，逆转激素分泌过量的可能性逐渐增加。通常的做法是只要有可能，治疗分泌激素的垂体腺瘤的处方剂量为25Gy。

从长期来看，大多数患者的肿瘤大小确实会出现中度缩小，但没有缩小并不意味着治疗失败。由此推测（As a corollary），不能预测GKRS治疗后肿瘤压迫周围神经结构即视神经通路和动眼神经所引起的症状有改善。如表4所示，在NFPA患者中几个GKRS系列的样本量比其他类型腺瘤的样本量多。相对较高的NFPA发生率，手术后残留疾病的高百分比，以及对NFPA缺乏任何批准和有效的药物治疗，可以很好地解释这种肿瘤类型的患者需要频繁的辅助放射治疗。

在大的研究系列中，总体肿瘤控制率为90% - 100%(表4)，但在延长时间的随访中，成功率明显下降。事实上，无进展生存(PFS)曲线系列报告显示，肿瘤控制的损失从5年的约90% - 95%到10年的80% - 90%。尚不清楚在更长的时间间隔中，是否有更多的肿瘤有再生长的更多的病例，但这似乎很有道理，因为在接受分割放疗并随访了20 - 30年的患者中也有类似的现象。在一项多中心研究中，大的靶体积和鞍上残留延伸预测了不利的GKRS结果，而在另一项单中心研究中，多次手术切除垂体腺瘤是唯一的显著因素。

GKRS治疗后可分成两种类型的肿瘤复发:一种是在之前GKRS治疗的靶体积外病变组织生长(照射野外复发)，另一种是病变组织在靶体积内或其邻近生长(照射野内复发)。很少作这种区分，但是我们发现它可能有预后和治疗的相关性。事实上，野外复发可以被认为是在最初的GKRS时未能完全覆盖靶体积，而不是放疗控制肿瘤生长的主要失败，就像肿瘤发展出耐辐射克隆时可能发生的那样。因此，如果传递给视神经或其他重要神经结构的累积剂量仍在安全限制范围内，可以用另一组覆盖新病变的GKRS来处理野外复发。相反，野内复发代表放射治疗的真正失败，特别是在肿瘤体积显著减小后，再生长迅速时，可能是肿瘤行为改变的信号。在这种情况下，另一次GKRS治疗可能无效，应考虑替代治疗(手术和化疗)。

最具争议的问题之一是手术对肿瘤减瘤后进行GKRS的时机。在首次MRI显示右残留疾病后进行早期GKRS的基本原理是，在这个阶段，残留肿瘤体积处于谷值。对于GKRS来说，小的肿瘤靶区的优势很明显，肿瘤边缘与视神经通路、垂体柄和垂体之间的距离越远，到达这些结构的辐射量就越低。早期GKRS的理论缺陷是对残留NFPA自然史的不确定性，以及与预测辐射引起并发症的发生有关的风险。这方面可能与有保留的垂体功能的年轻患者特别相关，在早期和晚期GKRS之间的权衡是复杂的。设计一个随机的、前瞻性的研究来回答这个问题是非常重要的障碍。最近的一项多中心试验使用了匹配程序来规避一些固有的偏倚。该研究的主要结论是，与晚期GKRS相比，早期GKRS具有更好的长期疗效，但垂体功能低下的风险相似。一旦发现残留的NFPA或在证明其生长之后就进行GKRS治疗的决定肯定是要从多方面考虑的，不应以僵化的、示意图的方式（schematic way）看待。

显著减小的肿瘤体积不是GKRS治疗的主要目的，但可能在长期随访中发生。关于GKRS治疗后肿瘤缩小的信息并不总是得到报道，而且标准以及对截断值的定义往往是主观的。要记住这些警告，超过50%的接受GKRS治疗的患者的肿瘤大小有缩小已得到报道。肿瘤缩小和临床变量之间没有一致的联系。肿瘤大小的精确体积分析鲜有报道。从我们的团队在最近的研究中,(在随后的文本中)我们发现多次（multisession）GKRS引起了意味着肿瘤体积减少50%,30例患者中29例(96.7%)配对GKRS前后磁共振成像用于体积评估，肿瘤体积减少至少10%。

过去，GKRS被认为不适用于肿瘤边缘距离视神经通路小于2mm的患者。特别是在NFPA患者的情况下，这一要求已促使一些患者接受其他形式的分割放疗。理论模型表明，总剂量的大分割在降低辐射对神经结构的毒性作用方面具有优势。使用3或5次GKRS治疗第一例鞍旁病变可追溯到10年前，当时没有对视觉通路毒性警报的安全信号。我们组最近报道了多次GKRS治疗垂体腺瘤的结果。在一组44例患者中，84%的患者因残留肿瘤太靠近视神经通路而导致单次GKRS无法进行，肿瘤控制率为100%，只有1例患者(2.3%)经历了视野缺损的轻度恶化。如果被其他研究重复，这些初步结果表明，即使当视神经通路离肿瘤边缘不远时，GKRS也可能被建议。

副作用

垂体功能低下

正常垂体功能的缺乏长期以来被认为是放射治疗垂体腺瘤的一个重要警告。当残留肿瘤的边缘与正常垂体有足够的距离时，高度聚焦的放射技术，如GKRS，比分割放射技术，与较低的垂体功能损伤的风险相关。然而，垂体功能低下仍然是GKRS治疗最常见的副作用。在不同的研究中，GKRS治疗后垂体功能低下的发生频率差异很大(表5)。一些因素，如患者人群的病例组合，垂体功能低下的定义，以及随访时间可能是造成这种异质性的原因。最近的一项多中心研究收集了1023例垂体腺瘤患者的数据，他们的中位随访时间为51个月:248例患者(24.2%)出现垂体功能新的缺乏。以较低的等剂量线治疗，通常选择增加肿瘤靶区最大辐射剂量，而不降低靶区处方剂量，是与新发病的垂体功能低下的风险相关的单一因素。肿瘤向鞍上延伸和高的边缘剂量与新发垂体功能低下相关。对附近器官吸收的辐射进行了更详细的评估的较小型的研究，发现新发垂体功能低下的风险与垂体柄、漏斗和垂体的受照剂量有关。在不同类型的垂体肿瘤中，尽管接受了高剂量的照射来控制激素分泌超量，分泌GH腺瘤似乎具有最低的新发垂体功能低下的风险(表5)。一些肢端肥大症患者接受GKRS治疗是因为辅助药物治疗控制疾病失败，而其他患者可能考虑GKRS而不是终身药物治疗。在后一种情况下，根据MRI图像估计的后续垂体功能低下的风险可能是决定治疗的一个决定因素，因此选择了损害正常垂体低风险的患者群体。

关于垂体功能低下的风险，是否会像分割放疗所描述的那样，会否随着时间的推移而加重，或并非如此，目前还存在相互矛盾的数据。在最近的多中心研究中，经过5年的随访，出现新发垂体功能低下的风险明显降低。然而，GKRS治疗后数年出现的新的缺乏，突显对所有患者进行长期内分泌随访的重要性。以整个鞍区为靶区,可能表明在某些情况下,MRI发现库欣病或肢端肥大症没有离散的残留腺瘤,直觉是与GKRS后高垂体功能低下的风险相关,而当选择适当的治疗策略时，必须考虑到这个因素。

视觉和动眼缺陷

放射诱导视神经病变(RION)是鞍区肿瘤放射治疗最可怕的并发症之一。分割放疗后的RION风险似乎只依赖于放疗的总处方剂量，而GKRS后，肿瘤边缘与视神经通路的距离和处方剂量各自决定了视神经损伤的风险。单次分割10Gy的RION可能发生率为0.4%，三次21Gy的RION可能发生率为1.1%，五次25Gy的RION可能发生率为1.1%。因此，大多数作者建议将视觉通路约束在10Gy，以最大限度地降低RION的风险。然而，在某些情况下，只要接受12Gy照射的视神经长度不超过2-4mm，就可以克服这一约束。

在不同的放射外科系列中，RION的发生频率通常从0%到3%不等(表5)。一些系列确实报告了相对较高的RION风险。有意思的是，它们都是多中心研究，这增加了在某些情况下应用GKRS的适应证可能是被迫独立于患者和肿瘤特征的可能性。

年龄、全身合并症(糖尿病、血管病变)、既往手术史或视觉缺陷都被认为是单次GKRS治疗后发生RION的风险增加的原因。然而，这一联系仍然缺乏明确的证明。以往的放疗，无论是常规放疗还是GKRS治疗，会使RION的风险增加10倍。在已发表的系列文章中，大多数RION和动眼损伤(见后面的文本)发生在过去已经接受过放疗的患者中。因此，在决定是否可以对有放疗史的患者进行GKRS规划时，有必要了解之前治疗过程中视觉通路吸收的辐射剂量，并将辐射累积剂量保持在可接受的安全范围内。

动眼神经功能障碍导致复视和/或上睑下垂是GKRS的另一个主要安全隐患。事实上，位于海绵窦内的残留疾病是实施GKRS治疗的典型指征，动眼神经可能暴露于15-25Gy。在大多数系列中，动眼损伤的频率通常很低(表5)。Sheehan及其同事在库欣病患者的研究中，4例动眼损伤都发生在既往接受过放疗的患者中，该并发症的典型病程为GKRS 治疗1年以内，但有较长时间发生的罕见病例报道。

罕见的副反应

放射性坏死是颅脑放射治疗的可怕的并发症。GKRS、后很少有报道。在对具有重要的鞍旁延伸的大型分泌激素腺瘤实施GKRS治疗时，颞叶放射性坏死可能是一个理论上的关注。下丘脑放射性坏死也曾被报道过。为了减少脑干放射性坏死的风险，建议对该结构照射的最大剂量为14-15Gy。

甚至在GKRS治疗分泌激素的垂体腺瘤的患者中，也有零星报道海绵窦内颈动脉闭塞。大多数患者没有神经症状，可能是由于在几年内逐步发生颈动脉闭塞，从而使侧枝血液循环得以有效发展。然而，在计划GKRS时，应在危及器官中增加海绵窦内的颈动脉壁，以避免颈动脉附近的辐射热点(约90%等剂量线)。

一些关于常规放疗对神经认知的长期影响的研究是可用的，并显示了不同的结果。一些研究已经提出对执行能力和记忆的有害影响，但其他研究没有。另一方面，直到最近才开始出现对GKRS之后的神经认知功能研究。在一项回顾性横断面比较中，21例接受GKRS治疗的术后残留疾病患者与30例未接受GKRS治疗的患者，在整个患者组中显示出相对的顺行性记忆缺陷，但GKRS没有可测量的不良反应。这些和其他初步结果令人欣慰，但强调了在垂体腺瘤患者的纵向医疗过程中需要更多的神经认知评估。

继发与辐射相关的肿瘤

由于众所周知的电离辐射致癌潜力，特别是对年轻患者，在治疗区域垂体肿瘤恶性转变或发生辐射诱导的不同组织学肿瘤的风险仍然被认为是放射治疗的一个可能的缺点。在这项长期研究中，接受放射治疗的垂体或鞍区病变患者与未接受放射治疗的患者相比，恶性脑瘤或脑膜瘤的发生率增高。在接受常规治疗技术和立体定向技术的患者中,增余风险（The excess risk）相似，但只有2.1%的患者接受了GKRS治疗。

检测电离辐射可能的致癌效应的长期潜伏期和事件发生数非常低，已经严重阻碍了调查检测和量化如果有的在GKRS后会发展成脑瘤的任何风险。最近，一项多中心研究收集了4905例在1987年至2011年间因各种非恶性神经外科疾病而接受GKRS治疗的患者的信息，并进行了至少5年的随访。其中垂体腺瘤641例。放射外科相关恶性肿瘤的发病率为6.80 / 10万患者-年，这与美国和几个欧洲国家的原发性恶性中枢神经系统肿瘤的人口来源发病率（population-derived incidence）相似，为3.1 - 9.1 / 10万患者-年。这些初步数据表明，与普通人群相比，与GKRS相关的继发性肿瘤的风险似乎没有增加。

结论

放疗仍然是手术后残余或复发性疾病以及耐药性、不耐受或无法获得有效药物的患者的辅助治疗的基石。在对鞍区放疗的不同技术中，在所有类型的垂体腺瘤中，GKRS都有长期的疗效和安全性记录。

尽管难以证明GKRS优于其他放疗方式的优越性，但有良好的形态图像的患者中，GKRS典型的高度聚焦的治疗可能会转化为快速和安全的效果。

最后，从GKRS治疗垂体腺瘤的世界范围内经验中得到的一个重要经验教训是要建立一个多学科团队(包括神经外科医生、内分泌科医生、放射肿瘤科医生/放射治疗师和内科医生)来评估进一步治疗的适应证、风险、正确识别生物靶点，处方剂量。就像在其他几个医学领域一样，不同专家之间的严格合作可以改善对具体病例方法的更合适的治疗策略的选择。

要点

·GKRS是一种高度聚焦的放疗类型，非常适合大多数垂体腺瘤患者，特别是作为垂体手术后的辅助治疗。

·几个GKRS治疗患者的大的系列研究已经证实了良好的疗效，以控制激素分泌超量和更好的控制肿瘤生长率。

·即使经过几年的随访，GKRS的安全性也得到了很好的证实。垂体功能低下仍然是最常见的并发症。

·由有垂体疾病专业知识的多学科团队选择适当的患者接受GKRS治疗是至关重要的，以实现最好的结果。