肿瘤让免疫细胞力竭和失功能的秘密-道理和对策
上一期《生命新知》医学进展我们讲了肿瘤是如何进行免疫逃逸的，以及破解它的方法。这一期我们继续这个话题，来探讨为什么免疫细胞会衰竭，从而失去抗肿瘤功能，怎么样去认识和化解这个现象？
图1
人体的免疫细胞——T细胞，它表达的T细胞受体（T cell receptor, TCR），可以结合抗原递呈细胞递呈过来的抗原，比如肿瘤、细菌等的抗原。T细胞通过识别抗原，启动一系列免疫反应，使它从静止状态变为一个活跃的功能细胞，称为效应T细胞（Effector T cells）。T细胞表面有一种非常重要的物质——程序性死亡受体1（PD-1），PD-1相当于是一道闸门，而肿瘤可以关闭这道闸门（通过与肿瘤细胞产生的PD-L1结合），让T细胞免疫耐受。
正常T细胞的主要功能是识别抗原信号，产生一系列细胞因子去杀伤它们。这一过程需要充足的能量，而线粒体是为其供能的“发电机”。
线粒体是一种非常古老的细胞器，起到提供能量的作用。线粒体根据机体能量供应的需求可以扩增，提供充足的能量。但肿瘤出现以后，会造成酸性、缺氧的微环境（tumor micro environment, TME）。这种肿瘤微环境下，肿瘤消耗了大量的能量，特别代谢了很多葡萄糖，导致糖供应不足。肿瘤微环境下，抗原信号持续不断地刺激T细胞，而T细胞由于缺乏营养物质，导致其中的线粒体数量减少、功能降低。T细胞因此进入衰竭状态，变为耐受细胞，失去了抗肿瘤功能。另外，缺氧的肿瘤微环境导致缺氧诱导因子1α（hypothesis induce factor, HIF-1α）上调，也促进了T细胞衰竭，无法杀伤肿瘤。
该研究特别提到了一个现象，就是只有缺氧并不会造成T细胞的免疫功能丧失，还必须有持续的抗原刺激。抗原刺激T细胞，而T细胞在肿瘤微环境下没有办法发挥功能，特别是细胞中的线粒体数量减少，成为畸形的线粒体，没办法再去增殖，从而导致T细胞衰竭。同时，由于没办法进行氧化磷酸化供能，产生了很多活性氧（ROS）等物质，这些活性氧可以损害细胞和组织。
具体来说，持续抗原刺激导致Blimp-1转录因子激活，致PGC-1在缺氧状态下被抑制，从而抑制线粒体生物再生及功能。肿瘤微环境导致线粒体的氧化磷酸化功能异常，破坏它的健康状态，导致线粒体去极化。非健康的线粒体会产生大量的ROS破坏细胞，并启动NFAT信号传导（环孢素作用通路），导致细胞进入衰竭状态，失去自我复制功能，走向终末期。
T细胞衰竭后，PD-1开始高表达，进一步压制了氧化磷酸化，使得线粒体数量减少且线粒体嵴缩短，进入到恶性循环。PD-1可以降低线粒体健康依赖的转录子BHLHE40，同时改变肿瘤浸润T细胞的染色质。
因此，肿瘤微环境（低氧、低糖、高酸、高活性氧等系列代谢物、肿瘤相关Treg），辅以肿瘤抗原的不断刺激，最后导致了线粒体丧失功能，从而导致T细胞衰竭、丧失功能及衰老。
现在很多直接杀灭肿瘤的免疫治疗方法都是无效的。这就像是一辆汽车你把它的闸松开了，想开快必须有好的发动机和能量供应。如果发动机和能量供应跟不上的话，车就开不动了。即使你把闸松开了，它也开不动了。
所以，肿瘤微环境是非常重要的，肿瘤通过改变微环境来保护自己，而且利用免疫细胞来为它服务。那么，我们应该怎么来应对和化解这种情况呢？
现在科学家们都在发明很多的药物和一些化学物质来抵抗免疫细胞衰竭。例如：
谷胱甘肽过氧化酶（GPX1）：增加PCG1，防止ROS聚集
改善缺氧环境：VEGFR，anti-CTLA4，anti-PD-1
乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）：可提高谷胱甘肽（glutathione）合成，中和ROS
烟酰胺核糖（nicotinamide ribose,NR）：可降低ROS水平，减少非极化线粒体聚集
肿瘤相关的Treg细胞：可抑制功能T细胞，通过加速葡萄糖消耗而诱导功能T衰老（senescence）
另外，锻炼和健康饮食也是保护线粒体的最好方法。
图2
2014年发表于《自然·医学》的一项研究发现，ROS在我们运动起始的时候它会上升，但是随后抗氧化能力就被调动起来了，我们会调动一系列的抗氧化内源性物质，对抗氧化（图2）。由此，我们抗氧化的能力提高了。而肿瘤微环境则不一样，肿瘤微环境是持续的低氧，持续的释放氧化物质，这对我们是非常有害的。如果你不运动，这种氧化物质的持续产生，让我们患肿瘤、心血管疾病和老年痴呆风险增加。特别是它还会损害线粒体。
图3
2016年发表于《美国医学会杂志》的一篇文章列举了26种肿瘤，证据表明可以通过运动来降低其中近20种肿瘤的发生风险，或者降低这些肿瘤所致的死亡率（图3）。
图4
发表于《柳叶刀》杂志的一篇研究文章也发现，锻炼还可以降低乳腺癌、结肠癌、糖尿病和心血管疾病的相对风险。（图4）
锻炼为什么能降低肿瘤的发生风险？锻炼除了增强免疫力外，很有可能改善了人体微循环，训练我们的免疫细胞和组织细胞，让它们有更强大的线粒体和更强大的能量供应。此外，有证据表明，锻炼改变了肿瘤中低氧、高酸、低糖的微环境，让免疫细胞恢复到年轻态，恢复线粒体功能。
图5
同样，2013年发表在《英国医学杂志》上的一项研究也表明，锻炼可以降低心血管损害、降低乳腺癌和结肠癌的发生风险，有的甚至可以降低将近30%的风险。（图5）
总之，锻炼可以改善微循环，可以训练我们的免疫细胞和组织细胞，让它们具有更强大的线粒体，有更强大的能量供应。锻炼还可以让更多的氧气供应到局部组织去改善微环境，让功能细胞有更强大的能量和健康状态去抵抗外来的侵略者以及内在的变异物。
这些研究有充分的证据证明了肿瘤微环境是导致免疫力、免疫功能细胞衰竭的原因。并且科学家们找到了关键的通路和细胞因子来克服这一过程。另外，最简单的方法是通过改变我们的生活方式来预防肿瘤。如果不幸罹患肿瘤，我们也可以通过生活方式的改善配以药物治疗，让免疫功能细胞从衰竭状态回到正常的功能状态，来消灭肿瘤以及外来侵略者。
所以，建议大家在平时保持良好的生活方式，特别是经常锻炼来加强我们的免疫细胞、免疫系统以及组织系统的功能，特别是线粒体的健康状态，随时抵御我们的敌人。
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