《科学》子刊：生酮饮食助力无痛戒酒！科学家发现生酮饮食能够缓解戒酒的痛苦戒断症状丨临床大发现
生酮饮食（ketogenic diet, KD）是当下最热门的饮食方式之一，它是一种高脂肪（占总体能量摄入的70%以上）、充足蛋白质和极低碳水化合物的饮食模式。
其核心原理是，在极度缺乏碳水化合物的情况下，以脂肪代替碳水作为能量代谢的主要来源，产生大量酮体为身体供能。这种饮食由于可使机体慢慢转向燃烧脂肪的代谢模式[1]，被很多健身达人推荐为“快速减脂秘方”，并在都市白领中广受欢迎。
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然而大多数人可能不知道的是，生酮饮食最初并非用于减肥。早在1921年美国医生怀尔德发现，在摄入极少碳水化合物的情况下，肝脏将脂肪代谢转化为酮体，代替葡萄糖作为大脑的主要能量来源，从而降低癫痫的发作频率[2]。
自此以后，科学家们开始利用这一思路，开展了一系列生酮饮食治疗其他神经系统疾病的研究。其中包括，阿尔兹海默病、帕金森病、自闭症、肌萎缩脊髓侧索硬化症以及睡眠障碍等[3]。
近日，美国国家酒精滥用及酒精中毒研究所Nora D. Volkow组的研究人员，在Science Advances发表了生酮饮食用于治疗酒精戒断反应的重要研究成果[4]。
他们的研究发现，生酮饮食可更好的应对酒精导致的大脑代谢模式转变，缓解酒精使用障碍（alcohol use disorder, AUD）患者及大鼠模型的酒精戒断症状。
酗酒，又称酒精使用障碍（AUD）主要涉及酒精滥用及酒精依赖，是一类导致患者认知行为障碍的慢性、复发性脑病。
戒酒过程会引发AUD患者出现一系列神经毒性症状，主要包括烦躁不安、震颤、焦虑不安、失眠等。这些戒断反应促使AUD患者重新拿起酒杯，以缓解相应的不适感，进而持续危害他们的生命健康。
那么，是什么原因导致了AUD患者出现戒断反应呢？能否针对病因进行干预，从而减轻AUD患者的酒精依赖呢？
既往的科学研究发现，长期摄入酒精可导致AUD患者大脑葡萄糖的代谢水平下降，而更多将乙酸（酒精的主要代谢产物）及酮体（主要包括乙酰乙酸AcAc、丙酮及β-羟基丁酸BHB等）作为能量代谢底物[5]。
不仅如此，研究人员还发现，即使在没有饮酒/戒酒的情况下，AUD患者大脑仍呈现出与急性大量饮酒类似的依赖于乙酸及丙酮代谢模式[6]。
据此，Nora D. Volkow组的研究人员猜想，戒酒过程致使AUD患者外周血中酒精代谢产物乙酸的浓度降低，不足以供应脑部神经元的能量代谢需求，进而导致神经毒性及戒断症状。而生酮饮食，可强迫机体燃烧脂肪产生大量酮体作为替代底物为AUD患者大脑供能[1]，从而有望治疗酒精戒断反应。
为证实上述猜想，研究者纳入了33例正在戒酒中的AUD患者，并随机将其分为生酮饮食组（KD, n=19）及标准美式饮食组（standard American, SA, n=14），进行为期3周的饮食干预。
入组的AUD患者每周接受一次质子磁共振波谱（1H-MRS）扫描，以测定脑中酮体、谷氨酸、谷氨酰胺等代谢产物水平，以及肌醇（mio-inositol, ml）、胆碱（choline, Cho）等神经炎症标志物水平。具体临床试验流程设计如下图所示。
临床试验流程设计
在临床实验中，研究者们发现，生酮饮食显著降低了AUD患者苯二氮卓类药物使用需求。饮食干预一周后，标准饮食对照组中57%的AUD患者需要加用奥沙西泮（Oxazepam）以控制戒断症状；而这一比例在生酮饮食组患者中仅为26%。
生酮饮食减少AUD患者苯二氮卓类药物的使用
进一步地利用功能核磁共振成像（fMRI），研究者们分析了饮食干预后AUD患者大脑对酒精图像的反应兴奋性变化。
背侧前扣带回皮质（dACC）是大脑中负责调控饮酒意愿、奖励机制及决策的主要脑区。在面对酒精图像刺激时，生酮饮食组AUD患者dACC脑区被显著激活，从而更好地抑制其对饮酒的“渴望”。
除此之外，质子磁共振波谱（1H-MRS）扫描证实，生酮饮食组患者dACC脑区中酮体及氨基酸含量相比美式饮食组明显升高，而肌醇（ml）、胆碱（Cho）等神经炎症标志物水平显著下降。
这些结果均提示，生酮饮食可有效抑制酒精对大脑的神经毒性作用，并缓解AUD患者的戒断症状。
生酮饮食抑制AUD患者对酒精的“渴望”
最后，研究者在酒精依赖的酗酒大鼠模型中，重复验证了上述发现。研究人员首先训练了Wistar大鼠通过操纵杠杆主动摄取酒精的能力，随后利用被动吸入酒精蒸汽的方式诱导大鼠形成酒精依赖性。
在撤去酒精蒸汽后观察酗酒大鼠的主动饮酒行为，研究者发现生酮饮食干预组的大鼠主动饮酒量显著低于标准饮食组，甚至接近于未诱导酒精依赖的对照组大鼠。通过这一精巧的实验设计，研究者再次证实了生酮饮食在治疗酒精依赖方面的有效作用。
生酮饮食减轻酗酒大鼠酒精依赖性
Nora D. Volkow团队的研究从调节大脑能量代谢的角度，为治疗AUD患者酒精戒断反应提供了新的思路和依据。通过随机对照临床试验及临床前动物模型，两方面共同证实了生酮饮食对减轻酒精的神经毒性作用，及缓解AUD患者早期戒断症状的治疗作用。
除此之外，这一研究再次确证了生酮饮食对神经系统的正向调节作用。不过我们还是要在此温馨提醒大家，生酮饮食也存在着导致胃肠道功能紊乱、血生化指标异常等潜在风险。想尝试的朋友们，建议根据个人健康状况在专业人士指导下循序渐进。
参考文献：
1 Wheless, J. W. History of the ketogenic diet. Epilepsia 49 Suppl 8, 3-5, doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01821.x (2008).
2 Freeman, J. M., Kossoff, E. H. & Hartman, A. L. The ketogenic diet: one decade later. Pediatrics 119, 535-543, doi:10.1542/peds.2006-2447 (2007).
3 Gano, L. B., Patel, M. & Rho, J. M. Ketogenic diets, mitochondria, and neurological diseases. J Lipid Res 55, 2211-2228, doi:10.1194/jlr.R048975 (2014).
4 Wiers, C. E. et al. Ketogenic diet reduces alcohol withdrawal symptoms in humans and alcohol intake in rodents. Sci Adv 7, doi:10.1126/sciadv.abf6780 (2021).
5 Jiang, L. et al. Increased brain uptake and oxidation of acetate in heavy drinkers. J Clin Invest 123, 1605-1614, doi:10.1172/JCI65153 (2013).
6 Volkow, N. D. et al. Neurochemical and metabolic effects of acute and chronic alcohol in the human brain: Studies with positron emission tomography. Neuropharmacology 122, 175-188, doi:10.1016/j.neuropharm.2017.01.012 (2017).
本文作者 | 黄一浓
责任编辑 | 代丝雨