​mAb与ADC对多发性骨髓瘤的作用机制

多发性骨髓瘤（MM）是一种临床上的异质性疾病，治疗反应率和总生存率（OS）的巨大差异证明了这一点；事实上，MM患者的OS已被证明从几个月到十几年不等。长期以来，MM是一个治疗上的挑战。在引入一些蛋白抑制剂和免疫调节剂后，治疗的格局仍在迅速演变，而单克隆抗体（MAb）已成为骨髓瘤治疗方法的一个组成部分。骨髓瘤细胞带有几个潜在的免疫治疗目标，其中CD38和B细胞成熟抗原（BCMA）是研究最广泛的。来自捷克的科学家们在MDPI的Journal《Cancer》上讨论基本的作用机制，特别是用于MM治疗的各种单克隆抗体的临床疗效和安全性。

目前有几种以CD38为靶点的MoAbs可用于MM治疗，有的已获批准（daratumumab和isatuximab），有的仍在临床开发中（MOR202和TAK-079）。Daratumumab是一种全人IgG1-k抗体，是第一个被批准用于治疗MM患者的抗体，随后是Isatuximab（嵌合IgG1-k抗体），MOR202，全人IgG1-l抗体在I/II期临床试验中被研究，但到目前为止，没有其他试验在MM中进行。TAK-079（全人类单克隆抗体）以高亲和力与CD38结合，目前正在进行两项MM的临床试验）。

下图便是不同的裸体抗体和抗体药物结合物的作用机制。紫色为SLAMF-7，绿色为CD38，深蓝色为抗体药物结合物（ADC）的作用。缩略语。MDSC：骨髓源性抑制细胞，NK：自然杀伤力，Treg：调节性T细胞，B reg：调节性B细胞，ADCC：抗体依赖性细胞毒性，ADCP：抗体依赖性细胞吞噬作用，CDC：补体依赖性细胞毒性，MAC：膜攻击复合物。

在复发/难治性MM（RRMM）患者的两项关键性试验中，证明了daratumumab单药治疗的有效性和安全性。GEN501和SIRIUS试验。基于这些试验的结果，daratumumab已于2015年被美国食品和药物管理局（FDA）批准，并于2016年被欧洲药品管理局（EMA）批准。简而言之，在集合分析中，daratumumab单药治疗的总反应率为31.1%，中位无进展生存期为4.0个月。这两项试验都包括了严重预处理的患者，之前的中位数为5条线。最新的最终分析证实，在达鲁珠单抗治疗后，重度预处理的患者存在持久反应。Daratumumab（以及其他MoAbs）的通常剂量总结于下表。

在抗CD38和IMID在RRMM中的联合治疗中，与IMiD和CD38靶向抗体的联合治疗改善了疾病不同阶段的临床效果。这种组合的临床前理由与IMiDs的多种免疫调节作用有关，包括增加NK细胞数量和NK细胞活性。来那度胺（但不是硼替佐米）作为达拉珠单抗的搭档，可显著提高达拉珠单抗的ADCC。增强NK细胞活性和T细胞活性作为IMiDs和daratumumab之间的协同效应，也可能克服对两种药物的耐药性。强有力的POLLUX试验（NCT02076009）比较了来那度胺和地塞米松（Rd）与或不与daratumumab一起使用，直到复发的MM患者经过至少一个前线治疗后出现进展或不耐受。该试验包括569名以前接受过一线治疗的中位数患者。Dara-Rd组的中位PFS为44.5个月，Rd组为17.5个月。Dara-Rd将病情进展或死亡的风险降低了56%。包括高危患者在内的所有患者亚组都能看到这种益处（中位数22.6个月对10.2个月；危险比（HR），0.53。Dara-Rd还显示，RRMM的ORR为93%，55%的患者达到完全缓解（CR）或更好，这是前所未有的。Dara-Rd组的最小残留疾病（MRD）阴性率（10-5）为27%，而Rd组为5%

而在抗CD38和PI在RRMM中的联合治疗中，CD38抗体也可以与PI有效联合。与硼替佐米以及卡非佐米的联合治疗已经得到了广泛的研究。与卡非佐米的联合治疗在RRMM治疗中显示出实质性的疗效。协同作用的可能机制包括两种药物观察到的免疫原性细胞死亡的机制。

3期CASTOR研究是一项随机试验，比较硼替佐米和地塞米松（Vd）与或不与daratumumab在RRMM患者中的应用。Vd在八个周期后停用，daratumumab继续使用，直到病情进展。Dara-Vd组的中位PFS为16.7个月，而Vd组为7.1个月（P <0.0001）。Dara-Vd组的ORR为82.9%，而Vd组为63.2%（p < 0.001），而且Dara-Vd组的部分缓解率（VGPR）、CR率和MRD阴性率都明显较好。达拉图单抗组在高危细胞遗传学组也有优势（中位OFS 11.2个月对7.2个月；HR，0.45，p = 0.0053）。

抗CD38和卡非佐米的组合在两个非常相似的大型试验中进行了研究，即CANDOR（NCT03158688）和IKEMA（NCT03275285）试验。CANDOR试验评估了卡非佐米和地塞米松（Kd）与或不与Daratumumab（Dara-Kd）。这是一项3期开放标签研究，包括466名患者。Dara-Kd组的ORR为84.3%，而Kd组为74.7%，尤其是Dara-Kd组的CR率和MRD阴性率（10-5）更好（CR率为28.5%和10.4%，MRD阴性率为17.6%和3.9%）。Dara-Kd组的中位PFS为28.6个月，而KD组为15.2个月（HR 0.59）。

对于新诊断的MM（NDMM）的抗CD38联合治疗，由于CD38在NDMM患者中也高度表达，将抗CD38MoAbs纳入前线治疗是合乎逻辑的一步。前线治疗已经在符合移植条件（TE）和不符合移植条件（TI）的患者中进行了研究。硼替佐米、美兰和泼尼松（VMP）一直是治疗老年骨髓瘤患者的标准治疗方案之一。ALCYONE试验（706名患者，中位年龄71岁）研究了在这种组合中加入达拉珠单抗的情况。Dara-VMP在dara-tumumab治疗组患者的PFS和MRD阴性率方面都显示出优越的结果。ALCYONE试验显示，Dara-VMP组的PFS明显更长（Dara-VMP为36.4个月，VMP组为19.3个月，HR为0.42，P<0.0001）。总生存期也有好处（HR 0.6，p = 0.0003）。ORR很高，实验组为90.9%，对照组为73.9%。MRD阴性率（10-5）为22.3%，而对照组为6.2%（P < 0.001）。在实验组治疗的所有亚组患者中，包括75岁以上的患者，都能观察到获益。高危细胞遗传学组显示PFS改善，HR为0.78。

抗SLAMF-7单克隆抗体

作者们认为信号淋巴细胞激活分子家族7（SLAMF-7）是MM细胞表面持续流出的一种糖蛋白。SLAMF7也表达在淋巴细胞上，特别是NK细胞、活化的T细胞和大多数B细胞。SLAM家族受体在免疫调节中发挥重要作用。SLAMF-7与尤文氏肉瘤相关的转录物2（EAT-2）合作工作。SLAMF-7与EAT-2一起触发激活NK细胞的信号，从而提高NK细胞的活性。值得注意的是，MM细胞缺乏EAT-2，所以SLAMF-7不提供激活信号。可溶性SLAMF-7作为MM细胞的生长因子。此外，可溶性SLAMF-7的增加可能指向疾病的进展。Elotuzumab是一种结合SLAMF7的人源化单克隆IgG1抗体，目前被批准用于治疗RRMM患者。对MM细胞的标记和NK细胞活性的增加可能是艾洛珠单抗作用机制的解释。它能促进NK细胞依赖性ADCC。它缺乏其他MoAbs的典型作用机制，如CDC。elotuzumab的ADCP活性最近已在一个异种MM小鼠模型中得到证实。

抗体药物共轭物（ADC）

他们认为是治疗各种血液系统恶性肿瘤的一种有吸引力的方法。在成功引入brentuximabvedotin治疗霍奇金淋巴瘤和T细胞淋巴瘤以及恢复的gemtuzumabozogamicin治疗急性骨髓性白血病取得重大成功之后，骨髓瘤也获得了ADCs的预期关注。这些药物的基本理念是将细胞毒性药物（被称为有效载荷）直接传递给恶性细胞。有效载荷通常通过一个连接物与MoAb连接，该连接物在血液循环中是不可清除的，有效载荷的释放是由溶酶体中的抗体降解保证的。抗体通常通过内吞作用被内化，然后被自然的细胞过程处理，导致连接体的裂解和有效载荷的释放，最终杀死恶性细胞。ADCs中最具挑战性的问题是目标膜蛋白的选择。靶点最好是在恶性细胞上高度表达，而不存在于其他细胞上，以限制对正常组织的毒性。很明显，这样的目标很难找到。有人提出了MM细胞中的几个目标。BCMA、CD56、CD138，以及可能的一些其他目标，如CD74。附着在MoAb上的毒素通常是小的细胞毒性分子，由于其不良的毒性特征，很少被用作系统性化疗。这些药物（正如化疗药物所预期的那样）导致DNA损伤或细胞周期停止。Calicheamicins或吡咯并二氮杂卓代表DNA损伤机制，auristatin衍生物（monomethylauristatin F）属于微管抑制剂组。

在所有可能的目标中，BCMA在所有其他目标中获得了最多的关注。BCMA在骨髓瘤细胞旁边，只在浆细胞和成熟的浆细胞上表达，这使它成为一个有吸引力的目标。BCMA有两个已知的配体。B细胞激活因子（BAFF）和A增殖诱导配体（APRIL）。BCMA的激活导致NFkappa B途径的激活，形成一个有利生存的信号。这一过程的结果包括浆细胞的增殖、分化和更长的生存期。其他一些机制如与骨髓环境和破骨细胞的相互作用也已被描述。

结论

随着elotuzumab，特别是CD38抗体的引入，包括一种或多种免疫治疗药物的联合治疗方案已成为治疗RRMM和NDMM患者的新标准。纳入MoAbs的治疗策略尤其增加了反应的深度，包括许多患者实现了MRD阴性，这意味着延长了PFS和OS。在所有患者的亚组中观察到的这种效果，转化为更好的PFS，在一些已有的数据中，也转化为OS。MoAbs的广泛使用主要是由于其常见的可用性和低毒性特征。然而，仍有一些问题没有得到解答。

面临的主要挑战之一是对CD38抗体、IMiD和PI（三类难治性患者）难治性疾病的复发。MAMMOTH研究描述了三类难治性患者的结果。该分析包括275名重度预处理的患者。根据先前的药物暴露和耐药性，这些患者的中位OS在5.6到11.2个月之间[123]。在以前对达拉珠单抗耐药的患者中，在达拉珠单抗的基础上增加一种IMiD，可以克服对两种药物的耐药性[124]。用IMiD或基于PI的方案对达拉珠单抗难治的患者进行再治疗，可能由于达拉珠单抗的免疫调节作用而出现有意义的反应。对于这些患者来说，需要用新的免疫治疗方法进行创新选择。嵌合抗原接受器T细胞（CAR-T）或双或三特异性抗体在三类难治性患者中显示出良好的效果。

无论最近的治疗进展如何，高危患者的治疗仍然是一个临床挑战，其结果仍然不佳。重要的是，对含有达拉珠单抗的治疗方案（来自注册试验）的大型荟萃分析显示，在标准治疗方案中加入达拉珠单抗有明显的好处。

生物治疗在近30年里取得了飞速发展，是目前医药领域中最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点，已经成为临床治疗中不可缺少的重要部分。在细胞治疗领域，自体免疫细胞治疗技术(CAR-T,TCR-T,CTL,TIL和DC)、干细胞技术及基因治疗技术取得重大突破；在非细胞治疗领域，以治疗性抗体、疫苗和重组蛋白药物为代表的生物治疗药物已广泛应用于各个疾病治疗领域。

2021生物治疗产业大会