精准肿瘤学更加精准？全美第一的癌症治疗机构专家提出四大建议

在精准肿瘤学时代，必须从分子层面理解肿瘤特性并进行临床决策，但其中仍存在诸多挑战，包括肿瘤细胞的异质性与动态进化、基因组大数据与不精确的临床信息间的匹配问题等。

如何在精准医疗视域下更大地发挥基因组导向的肿瘤学的益处？近日发表在 Cancer Cell 上的一篇论文提出了更加精准的肿瘤学的未来发展方向，主要包括改进药物设计的策略、更精准的临床实验患者匹配、和优化药物使用等方面，此外，他们还提出了下一代基因组驱动临床实验的发展方向。

此篇论文由世界上历史最悠久、规模最大的私立癌症中心纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心（MemorialSloan-Kettering Cancer Center）的 Yonina R Murciano-Goroff、Barry S Taylor、David M Hyman、和 Alison M Schram 四位医生撰写。

在新药开发方面，研究人员认为，尽管小分子抑制剂通常抑制野生型或突变型蛋白质，但较新的方法侧重于利用突变体和异构体选择性抑制剂抑制异常分子靶点的活性。同时，蛋白质工程的突破揭示了新的一类药物，能够扩大针对已验证药物靶点的治疗指数，包括抗体药物偶联物 (ADC) 在疾病部位释放细胞毒性有效载荷的疗法。另外，最初在其他医学领域开创的全新方法，包括在不抑制野生型蛋白的情况下恢复致病性癌蛋白功能的蛋白重组方式也被尝试用于肿瘤学。

图 | 药物开发的新领域：（A）亚型选择性抑制剂与细胞内的单个蛋白亚型结合。（B）抗体药物偶联物与细胞表面抗原结合，并内化到细胞内，释放细胞毒性负载，诱导细胞死亡。（C）蛋白降解靶向嵌合体 (Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs) 结合突变蛋白和 E3 泛素连接酶，促进蛋白酶体对目标物的降解。（D）蛋白质折叠使突变蛋白重新获得野生型构象和活性。（来源：上述论文）

他们认为，除了药物需要创新之外，临床实验的患者选择也需要进一步改进，要实现招募患者与治疗方案的精确匹配，需要建立在研究人员对特定分子变化与组织学之间相互作用的理解、扩大肿瘤基因组背景，以及在个体肿瘤中，提升从大量未知的变异中识别致癌因素的能力。

此外，在优化当前和未来药物使用方面，研究人员认为在病人的治疗过程中，在适当的时间开展新的治疗可能会提高效果。合理的治疗排序和形成协同和可容许的组合是医生利用现有工具改善患者预后的两种机制。具体体现在，定时治疗以减少耐药性、辅助治疗和新辅助治疗、合理的联合用药。

精准肿瘤学的另一个前沿领域涉及到新的临床试验设计，也就是根据患者的肿瘤基因组选择治疗方案或根据预后生物标志物调整治疗方案。原来的临床实验招募先是准备好了确定的治疗方式，招募到特定癌症类型和疾病阶段的患者之后进行预先准备好的治疗。而随着对治疗反应性和耐药性生物标志物的理解不断加深，用于研究治疗的疗法清单也在不断增加，因此需要更加精确地将患者和治疗方法相匹配。

目前，基于下一代基因组测序（NGS）的分子分析方法已经在肿瘤分析方面得到应用，液体活检成为精准肿瘤学的焦点。而在新药开发上，国内几大创新药企正在向精准肿瘤学迈进，比如百济神州就与拥有行业领先 ADC 技术的公司 Seattle Genetics 达成合作，获得了一款先进的临床前肿瘤候选药物在亚洲开发和和商业化的权利；恒瑞医药收购美国 Princeps Therapeutics 的股份来加强 PROTAC 新药布局等等。

但同时，精准肿瘤学在临床上还面临着一些障碍，比如特定分子靶向药物的短缺、一些靶向药物因毒副作用、高昂花费等因素面临使用困境、临床数据准确性有限等等，因此精准肿瘤学的到来并不意味着循证医学的结束，相反，应当更加强调临床实验设计、完善的临床诊断和更精准的治疗。

参考：

https://www.cell.com/cancer-cell/pdf/S1535-6108(20)30154-9.pdf

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