独创“小分子胶水”终结亨廷顿病患者的“致命舞蹈”？丨专访复旦大学鲁伯埙
每年 2 月最后的一天被定为 “国际罕见病日”。实际上，罕见病并不“罕见”，据统计至今全球已确认六到七千种罕见病，约占人类总疾病的 10%，仅中国罕见病就超 2000 万人。
亨廷顿病属于四大神经退行性疾病之一，在全球罕见病种发病比例较高，临床症状主要表现为舞蹈样动作，并伴有进行性认知和精神功能障碍，最终发展至痴呆症等，严重影响患者的生命健康。迄今为止，亨廷顿病已发现近 150 年，然而至今仍然无法根治。
亨廷顿病由于亨廷顿基因突变导致该基因编码的蛋白质变异而引发，因此，阻断致病蛋白活性或者阻止致病蛋白生成这两种治疗思路似乎可以缓解亨廷顿病症状。
相应的，第一种策略基于设计阻断剂阻断蛋白活性，然而由于变异亨廷顿蛋白生化活性未知，且缺少适合于阻断剂所结合的 “活性口袋”，无法筛选或设计出有效的阻断剂，这种方法不适用；第二种策略可以通过基因治疗，例如反义核苷酸（ASO）疗法敲低变异蛋白表达来实现，不过这种疗法价格昂贵，年治疗费超百万美元，而且目前在进行临床试验的 ASO 疗法无法区分变异亨廷顿蛋白和正常亨廷顿蛋白，而正常亨廷顿蛋白可能具有神经保护作用，因此同时降低变异亨廷顿蛋白和正常亨廷顿蛋白并不理想。
如何开发更有效且更经济的方法治疗亨廷顿病？
复旦大学生命科学学院团队于 2019 年首次提出了一种全新的治疗思路：基于自噬小体绑定化合物（ATTEC，Autophagosome Tethering Compounds）进行药物研发，利用机体天然存在的自噬途径降解致病蛋白。
利用自噬思路研发药物的思路已有报道，但以往的研究都集中于发现调控整体自噬水平的激动剂或阻断剂。而这项研究的开创性意义在于，他们在不影响整体自噬水平的情况下，实现了针对亨廷顿致病蛋白的选择性降解。
（来源：Nature）
为了实现上述目标，研究团队利用化合物芯片技术筛选出了四种小分子化合物，可以同时与致病蛋白以及自噬小体蛋白 LC3 结合。因此，这些化合物可以行使小分子胶水的功能，将致病蛋白与自噬小体绑定。这种小分子胶水具有特殊的性质，使得它们可以辨别出正常和变异的亨廷顿蛋白，并特异性地将变异蛋白与 LC3 绑定在一起，从而利用自噬途径降解致病蛋白。（注：LC3 是自噬的关键蛋白，参与自噬体膜的形成。）
这一研究成果于 2019 年 10 月发表在 Nature 上，并于当年入选 “Nature 2019 年度十大杰出科技论文”。鲁伯埙教授是这项研究的通讯作者之一，他是复旦大学生命科学学院研究员、博士研究生导师。他从博士期间就开始了神经科学方面的基础研究，迄今为止，他已经在亨廷顿病等神经退行性疾病机制和相关药靶筛选领域研究了数十年之久。
近日，生辉与鲁伯埙聊了聊 “小分子胶水” 的前世今生，以及该项研究的最新进展。
图 | 复旦大学生命科学学院教授、研究员、博士生导师鲁伯埙（来源：受访者提供）
“我一直在寻找一种小分子化合物”
早在 2009 年，在美国宾夕法尼亚大学攻读生物医学博士期间，鲁伯埙就已经开始了在神经科学方面的基础研究。
“博士毕业之时，我希望自己的研究能够更贴近社会一些。彼时，神经退行性疾病还没有任何真正有效的药物，我想做 '0-1’ 的研究，所以研究方向选择了神经退行性疾病。” 鲁伯埙说。
亨廷顿病是一种常染色体单基因显性遗传病，由亨廷顿基因序列突变引发，发病机制相对清晰。据统计，欧洲的亨廷顿病患者人数约每 10 万人中就有 8 人，中国的发病患者约为 3 万人左右，发病人数相对比较高。
“我最大的目标是可以找到能够干预和治疗神经退行性疾病的治疗方法”。综合考虑之后，鲁伯埙把主要目标放在了亨廷顿病治疗上面。
在诺华进行药物研发以及疾病干预治疗研究时，鲁伯埙的研究思路也发生了一个重大的转变。在学校做基础研究，往往更倾向于假说驱动研究，而在药企进行药物研发时，这种方法似乎行不通。也正是如此，他的科研思路发生了转变，开始利用数据驱动进行试验验证。而这也为日后的研究打下了一定的基础。
“我一直希望能够找到一种可以治疗亨廷顿病的小分子化合物，它能够口服给药，患者无需去医院进行治疗；另一方面，它经济实惠，患者可以真正用得起这种药。” 鲁伯埙说。
2012 年加入复旦大学后，鲁伯埙开始寻找小分子化合物降解致病蛋白的研究工作。在此期间，他已经初步有了利用 “小分子化合物 + 自噬途径降解” 这一构想，但由于当时筛选方法的局限，这一试验也不得不搁置下来。
对于鲁伯埙而言，2015 年是一个重要转折点。那一年，他在青年教师俱乐部遇到了光科系的费义艳副教授，利用费义艳设计的小分子芯片光学筛选系统对 3000 多种化合物进行了筛选，最后找出了四种符合条件的小分子化合物，取得了重大的进展。
利用这一筛选系统筛选出的小分子化合物 —— 小分子胶水，能够特异性将变异亨廷顿蛋白与 LC3 粘连在一起，利用自噬途径降解致病蛋白，同时不影响正常亨廷顿蛋白的活性。
图 | 小分子胶水工作原理示意图，其中蓝色部分为变异亨廷顿蛋白，紫色部分为自噬小体，发光部分为小分子胶水（来源：受访者论文）
基于此，这一项目快速推进，鲁伯埙于 2019 年 2 月向 Nature 正式投稿，同年 10 月正式发表。
由实验室走向产业化
这一项研究最具有开创性的意义在于所筛选出来的小分子胶水具有选择性，而具有这种选择特性的原因就在于这种小分子胶水可以特异性识别只有变异蛋白所含有的过长多聚谷氨酰胺重复（polyQ）序列，polyQ 序列正是亨廷顿正常蛋白与变异蛋白唯一的差异所在。
多聚谷氨酰胺 (PolyQ) 疾病是一类由编码蛋白质的基因中 CAG 三核苷酸重复序列异常延伸而导致的一种神经退行性疾病。截止目前，已经鉴定的 PolyQ 疾病大约有 9 种，包括亨廷顿病、脊髓小脑共济失调等。
“不止对治疗亨廷顿病具有潜力，这种小分子化合物对于其他类型的 PolyQ 疾病同样具有治疗潜力。此外，我们发现这种自噬 - 溶酶体途径不仅可以降解蛋白，而且还可以降解破损的细胞器、病原体、肝脏细胞里面的脂肪等，可以说这种治疗方法提供了一种全新的药物研发思路。” 鲁伯埙这样说。
这种小分子化合物对多种疾病具有治疗潜力，而真正释放其潜力的关键在于转化落地，未来让更多病人可以用上这种药。
基础研究最大的功能不只是一项实验室研究或者是一篇论文，其更大的价值在于从实验室走向产业化落地，发挥更大的价值。
不过，这种小分子胶水最早通过光学芯片技术而筛选出来，如果要实现成药，首先需要分析并设计出这种小分子化合物的结构，而不再完全依赖筛选技术。现阶段，首先需要攻克这一难题，设计出这种小分子胶水的结构。
鲁伯埙透露到，这项研究成果已经处于落地转化阶段。“我们现在已经通过投资人成立了公司，组建了在管理、药物研发和临床开发方面有经验的专业团队，正在验证概念可行性、设计、优化小分子化合物结构，正在进行动物试验。”
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