“即用型”免疫细胞、用CRISPR纳米机器人定位有害菌，盘点巴黎16家“黑科技”生物公司
21世纪是生命科学的世纪，过去剥夺人类生命的诸多疾病，例如癌症、艾滋病等等，现今都成为了生物公司争相开发新技术、研发新疗法的对象。
CAR-T细胞疗法，人工为T细胞赋能——病原躲避T细胞的识别，人类就“手把手”教T细胞识别并攻击病原体；CRISPR/Cas9基因技术，真正为给人类赋予了“上帝之手”的能力——精准定位基因序列，改造DNA片段。
在生物技术蓬勃发展的21世纪，法国作为欧洲第三大国，在生物医疗领域的地位同样不容小觑。法国在疫苗、基础医疗领域实力强大，在如3D生物打印、基因改造等前沿领域也同样颇有造诣。
而巴黎作为法国的首都，除了孕育出时尚与潮流，还孕育了许多生物技术与医疗新兴设备，如机械心脏、皮肤贴片、纳米粒子等等。
想要一睹法国的生物黑科技真容，就不得不说以下十余家巴黎顶尖的生物技术公司了。
Cellectis：给癌症患者“即用型”免疫细胞
（图片来源：Cellectis官网）
最早研究CAR-T细胞疗法的生物技术公司，公司已有近20年的细胞疗法经验，是癌症治疗领域的领头羊。
公司CEO兼创始人André Choulika博士是核酸酶基因编辑技术（nuclease-based genome editing technologies）的发明者之一，也是应用巨型核酸酶修饰复杂基因组的先行者。
Cellectis公司研发了一种治疗癌症的创新T细胞疗法，和传统的CAR-T细胞疗法疗法相比，这家公司使用的CAR-T细胞不再是来自患者本身，而是使用了健康捐赠者“即用型”的免疫细胞。这样不仅降低了改造细胞需要的时间成本，还降低了改造技术带来的金钱成本。
因为使用的是“异体免疫细胞”，公司除了对异体免疫细胞去除导致异体免疫反应的基因外，还采用了一种防止异体副作用的二重保障机制，但凡患者在接受异体免疫细胞后出现任何危及生命的副作用，CAR-T细胞会立即停止运作，杜绝更严重免疫反应的发生。
目前公司已有三个被FDA批准进行临床试验的CAR-T细胞候选产品，UCART19、UCART123和UCART22。其中UCART123的临床试验由于在治疗BPDCN患者中出现了一例死亡事件，在去年九月被FDA紧急叫停。不过此次死亡原因并不是因为移植物抗宿主病，而是由于骨髓中意外出现了病变。Cellectis正在同FDA沟通协商，尝试恢复UCART123的临床试验中。
Cellectis公司在2000年完成A轮融资380万欧元，在2002年完成B轮融资800万欧元，在2005年完成C轮融资560万欧元。2015年，在维斯达克（NASDAQ）和泛欧（Euronext）证券交易所上市，完成2亿2825万美元融资（IPO），现市值已达11亿欧元。
Nanobiotix：纳米粒子助力放射疗法治疗肿瘤
（图片来源：Nanobiotix官网）
放射疗法是现今最常用来治疗肿瘤的方法，然而这种杀“瘤”一千却也自损八百的治疗方法，最后让肿瘤患者体内肿瘤清除不干净不说，还会导致患者自身免疫力下降，倍受折磨。
在巴黎的Nanobiotix公司，是一家助力放疗治疗肿瘤的纳米制剂公司。公司首席执行官Laurent levy博士是纳米技术领域的先行者，研发了纳米射线等新技术。他已申请诸多纳米技术专利，同时是35份国际科学出版物的作者。
Nanobiotix研发了一种可以直接注射到肿瘤当中的纳米粒子（NBTXR3）。这种纳米粒子在患者进行放射疗法（SABR）时，可以释放大量电子，触发DNA损伤和细胞破坏杀死瘤细胞，从而增强放疗在肿瘤局部的作用。
美国FDA已经批准Nanobiotix公司进行NBTXR3的临床试验，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈癌（HNSCC）上。而且，最近进行的一项对NBTXR3的临床试验试验结果显示，这种纳米粒子的确加强了放射疗法的效果，使大量临床患者适应症得到了完全缓解。
值得一提的是，公司计划将这种纳米粒子与治疗癌症的PD-1抑制剂疗法相结合，这种结合一旦成功，就很可能成为未来治愈癌症的首选疗法之一。
Nanobiotix公司成立于2003年，在泛欧（Euronext）证券交易所上市，市值约2.9亿欧元。
OSE Immunotherapeutics：教免疫T细胞“认清”恶性细胞
（图片来源：OSE Immunotherapeutics）
OSE Immunotherapeutics是一家在免疫激活和免疫调节领域研发免疫疗法的生物技术公司。公司通过调节或激活患者自身免疫系统，达到治疗癌症、治愈自身免疫性疾病的效果，同时解决器官移植带来的排斥等问题。
公司首席执行官Alexis Peyroles毕业于 EDHEC商学院，医学成像领域的领导者。在国际知名生物技术公司一直担任相关职位，拥有15年医药财务管理经验。
该公司最前沿的一种疗法是Tedopi®，Tedopi®能够刺激T细胞重新识别到恶性细胞并将它们消除。Tedopi®是从5个肿瘤抗原片段中筛选的10个最佳基因位点组成的。
在免疫系统监测到恶性细胞时，这十个位点会产生特殊的反应使得Tedopi®中至少会有一个抗原片段得到表达，让T细胞能够对肿瘤细胞产生特异性反应，从而对真正的肿瘤细胞进行攻击。
因为Tedopi®是经过严格筛选的基因位点组合，也避免了任何癌种出现免疫耐受现象。这种治疗原理已经在治疗胰腺癌临床2期试验和治疗非小型肺癌临床3期的试验当中得到运用。
OSE Immunotherapeutics 公司已经和Janssen、Servier、Boehringer Ingelheim成为合作伙伴。其中与Boehringer Ingelheim合作，OSE Immunotherapeutics授权Boehringer Ingelheim拥有SIRP-α(CD47受体)拮抗剂OSE-172(免疫检查点抑制剂)在全球开发、推广的权利。这项合作可能使OSE Immunotherapeutics获得高达11亿欧元的收入。
该公司成立于2012年，在IPO上市后于2016年完成了首轮融资，融资金额1025万欧元。现公司市值约7300万欧元。
Neovacs：“神奇疫苗”中和细胞因子治疗狼疮
（图片来源：Neovacs官网）
Neovacs是一家制作疾病疫苗的公司，公司研发的疫苗主要用于治疗艾滋病、癌症、自身免疫和过敏性疾病。
公司首席执行官Miguel sieler毕业于Tubingen大学，曾担任多家生物制药公司CEO，拥有32年制药领域经验。
Neovacs正在研发治疗自身免疫性疾病的疫苗Kinoids®。这种疫苗能够促进患者免疫系统产生天然抗体，以此中和因疾病而产生的过量细胞因子。
过量的细胞因子不仅会导致自身免疫疾病，还会导致炎症、过敏以及某些类型的癌症。所以公司正运用此项核心技术，致力治愈系统性红斑狼疮（SLE）、散播性红斑狼疮（LED）和皮肌炎等因过量细胞因子产生的疾病。
公司进行的狼疮IIb期临床试验（IND），被FDA授予了“快速跟踪（Quick tracking）”的称号。
该公司成立于1993年，在2007年完成由诺华风险基金领投的1300万欧元融资，后又于2015完成750万欧元融资，2017年完成600万欧元融资。目前公司市值约3630万欧元。
Enterome：管好微生物，呵护胃肠道
(图片来源：Enterome官网)
微生物和人类健康密不可分——代谢、胃肠道、自身免疫性疾病等都和微生物活动息息相关。Enterome Bioscience就是一家以人体微生物种群为突破口，开发人类胃肠道疾病药物的公司。
公司首席执行官Pierre Belichar博士是Fovea Pharmaceuticals生物公司的创始人兼COO，也是UroGene公司副总裁。他一直担任Fournier Pharma制药公司关于科学和商业发展方向的相关职位。
Enterome通过对肠道微生物的调控，在两个领域上有比较前沿的治疗方法。
一个治疗克罗恩病（Crohn），让患者口服EB8018这种小分子药物，这种药物能够阻断粘附性侵袭性大肠杆菌( AIEC )的附着，从而选择性地清除有毒细菌而不破坏肠道微生物群；另一个是治疗癌症，开发一些来自于细菌的癌症抗原，让这些抗原在人类肠道生物群中表达，使癌细胞被免疫系统检测到，并增加其免疫原性。
Enterome公司已经和Bristol-Myers Squibb、Henri Nestle公司达成合作，其中与雀巢健康科学公司合作，共同创建了一家微生物诊断的合资企业，该企业主要是对患者因微生物群失调导致的炎性肠病和肝脏疾病进行诊断。
该公司成立于2012年，迄今已完成5轮融资，最近一笔融资是在2018年1月由European Investment Bank (EIB)投资的4000万欧元。从公司财务数据可见，截至2018年7月该公司总共筹集了6300万欧元。
Eligo Bioscience：用基因工具精准定位有害细菌
（图片来源：Eligo Bioscience官网）
该公司由David Bikard教授、Xavier Duportet博士、Timothy Lu医学博士和Luciano Marraffini教授共同创立，是一家专门研究有害细菌的抗菌药物研发公司，公司专注于开发用于微生物编辑的抗生素。
该公司研发的一种新型技术专利SSAMS（基因序列特异性抗微生物疗法），这种技术能够杀死特定细菌而不影响体内其他对身体有益的细菌群。
SSAMS机理是让噬菌体病毒携带基因工具CRISPR/Cas9到特定的细菌上，一旦到达，CRISPR就能识别细菌是否携带致病基因，如果存在致病基因，CRISPR就会通过切掉细菌的DNA杀死它。因为是从基因水平精准定位有害细菌，SSAMS疗法克服了传统益生素、抗生素靶向性不足而带来的问题。
Eligo Bioscience公司成立于2014年，在2017年九月完成了首轮融资，融资金额1800万美元，由Seventure Partners和Khosla Ventures共同参与投资。这笔资金将帮助公司把“CRISPR纳米机器人”应用到临床实验当中。
Abivax：抑制HIV病毒繁殖？治愈艾滋病新疗法
（图片来源：Abivax官网）
艾滋病的治愈一直是一个医学界的大课题，而Abivax这家公司却在近日研发了一种叫ABX464的首创药物，立即引起了医学界的关注。这款药物能够通过调控艾滋病毒mRNA序列抑制病毒RNA的复制，让HIV病毒不能患者体内正常繁殖，达到治愈艾滋病的效果。
Abivax是一家专注于治疗严重传染病的公司，公司在研发抗病毒药物和疫苗领域在全球处于翘楚地位。该公司首席执行官Hartmut J Ehrlich博士，曾在诺华从事20年的药物开发，在Baxter BioScience公司推进了50个临床前后项目的开发，相关医学著作多达120篇。
从该公司的ABX464临床IIa期试验结果中了解到，九例使用ABX464的患者中有八例在28天内让体内HIV病毒减少了一半，效果显著。
公司现正在进行临床IIb试验，预计在2020年即可看到这种药物对艾滋病的疗效，如果试验成功，这将为功能性治愈艾滋病带来希望。
该公司成立于2013年，目前市值约7200万欧元。
GenSight Biologics：给你一片蓝天——让失明者重见光明
（图片来源：GenSight Biologics官网）
GenSight Biologics是一家专注治疗失明的药物研发公司，公司通过线粒体靶向序列技术平台（MTS）与光遗传学向结合，开发一系列眼科疾病和神经中枢系统疾病治疗药物。
该公司联合创始人兼首席执行官Bernard Gilly博士，是德恩大学的博士，曾担任转基因公司CEO和赛诺菲眼科的高级副总裁。
GenSight Biologics正在研发的一种基因疗法GS010用以治疗Leber遗传性视神经病。这是一种罕见的线粒体疾病，患者的线粒体基因位点突变，致使视网膜神经细胞变性，导致急性发作的视力减退，甚至失明。
而该公司研发的GS010可以修复因线粒体基因突变导致的视网膜功能缺陷。从该疗法在最近完成的临床3期试验结果中可看到，GS010帮助LHON患者视力得到了改善，而且对LHON早期患者效果更明显。
该公司目前正与纽约的Bionic Sight公司合作，采用光遗传学技术，让因视网膜病变导致失明的患者重见光明。
GenSight Biologics成立于2011年，现已在纳斯达克证券交易所挂牌上市，上市前已完成A、B轮融资，分别于2013年完成3200万欧元融资，于2015年完成3600万美元融资。2017年IPO上市后再融资2250万欧元。
DBV Technologies：“脱敏”黑科技——皮肤贴片
（图片来源：DBV Technologies官网）
DBV Technologies是世界领先的儿童过敏检测和治疗的生物技术公司，该公司研发了一种治疗过敏的黑科技——皮肤贴片——只需要将这种贴片贴到过敏儿童的身上，就可以逐步加强儿童免疫系统对过敏源的耐受性，最终达到“脱敏”的效果。
该公司联合创始人兼首席执行官Pierre-Henri Benhamou博士是儿科胃肠病学的医生，在食物过敏和免疫治疗领域有诸多作品，曾在2003年曾获奥驰安创新基金奖（Altran Foundation Prize for Innovation）。他与Christophe Dupont博士合作开发了药物EPIT®。
DBV Technologies已研发了一款花生过敏贴片Viaskin Peanut。
Viaskin是一种静电贴片，在不破坏皮肤的基础下通过皮肤递送活性物质（包括过敏原）到皮肤浅层，过敏原会通过特异性靶向抗原提呈细胞（APCs）激活机体免疫系统，而不进入血液，从而达到训练人体免疫系统对花生产生耐受性的作用。
花生过敏治疗完成临床3期试验，公司正在争取通过FDA的认证。此外，公司还在尘螨过敏和牛奶过敏上进行临床试验，牛奶过敏在今年年初已完成临床2期试验，结果显示这种贴片对牛奶过敏有一定缓解作用。
该公司成立于2002年，现已在纳斯达克证券交易所上市，市值约10亿欧元。
Carmat：机械心脏？人造心脏？
（图片来源：Carmat官网）
心脏都可以人工制造了？是的。Carmat就是一家专门制作机械心脏的公司，该公司已经研发了一种永久性人造心脏，适用于心力衰竭晚期的患者。
公司首席执行官STÉPHANE PIAT是医疗器械行业公认的专家，尤其是心脏病学领域。曾在强生公司任职5年，担任过Abbott Vascular公司在欧洲、中东和非洲区域的总经理，领导过心脏病学产品Mitraclip的临床和商业开发。
该公司在法国、丹麦、布拉格和哈萨克斯坦都进有心脏移植的临床试验。迄今为止，Carmat已经做了四次心脏手术移植，这批患者都在心脏移植后不久（最久的9个月）就死于术后一些并发症，这虽然对Carmat进一步完善对患者的术前术后护理有促进作用，但这个项目还是在去年被叫停。尽管临床试验已经被暂时中止，但Carmat仍然乐观地认为，这种人造心脏装置在2019年能够在欧洲得到审批。
Carmat公司成立于2008年，目前已经在Euronext巴黎证券交易所上市，市值约1.8亿欧元。
DNA Script：向编写DNA更近一步
（图片来源：DNA Script官网）
近年来，读取DNA速度越来越快，但编写DNA却成为了瓶颈，快速地DNA合成有利于突破这个瓶颈。DNA Script就是这样一家专门做DNA合成的公司，公司专注于使用无模板酶技术（Template - free enzyme technology）合成DNA，这样大大缩短了定制DNA序列的时间。
该公司联合创始人兼首席执行官Thomas Ybert是生物技术高级科学家，Amyris公司代谢工程项目负责人，创建了新型的DNA读写技术。
该公司成立于2014年，在2016年6月完成了种子轮融资，融资金额250万欧元，由Sofinnova Partners、Kurma Partners、Idinvest Partners共同参与投资。在2017年11月完成了A轮融资1100万欧元，并从Bpifrance获得了两笔投资。从公司财务数据可见，该公司目前总共筹集了2000万欧元。
Gecko Biomedical：手术医生好帮手——新型生物胶水
（图片来源：Gecko Biomedicall官网）
Gecko Biomedicall是一家制作生物胶水的医疗器械公司。公司联合创始人兼首席执行官 Christophe Bancel毕业于麻省理工学院，拥有东京大学生物化学和分子生物学硕士学位。曾在默克生物制药、转基因公司等全球著名生物公司就职。
该公司通过对壁虎身上黏合剂的研究研发了一种可生物降解的外科胶水。
这种胶水不仅粘附力非常强，而且能够防水和生物降解。这种胶水用于术后伤口缝合上，代替传统粘合剂，避免毒性大、黏性低的缺陷。即便是在对心脏这类活动频繁的器官的缝合上，Gecko Biomedical胶水都依然有着强大的附着力，不会因为心脏的跳动而逐渐降低黏性。
这种优质的生物胶水大大地促进了外科医生能够更好地完成手术。值得一提的是，这种胶水在去年已经获得生产批准。
Gecko Biomedicall目前有两款产品正在开发，一款为用于心血管重构的组织密封剂 GB02，另一款为缺损粘合的 GB04。同时，公司正计划将生物胶水的新应用3D生物打印和再生医疗推向市场。
Gecko公司成立于2013年，在2013年完成首轮融资800万欧元，在2016年完成2250万欧元，迄今融资近4000万欧元。
Ynsect：给宠物做饲料？给人类喂虫子？
（图片来源：Ynsect官网）
让虫子成为你的主食？巴黎的这家创新食品公司正在改变人们对食物传统认知，公司试图通过饲养昆虫获取我们所需要的蛋白质和脂肪。Ynsect是一家动物性饲料和食品开发公司。公司现主要业务就是喂养黄粉虫，然后用其加工成专供宠物、牲畜和鱼类食用的高蛋白饲料。公司目前已经推出了水产养殖产品和猫狗等宠物新型饲料。
该公司首席执行官Antoine Hubert是法国蛋白质联合会和联合国难民事务高级专员办事处的成员，环境风险评估、生物安全和塑料回收方面的安托万科学项目工作人员。
预计到2050年，地球人口将达到100亿，再加上我们对食品要求越来越高，未来人类很可能出现食品短缺问题，而该公司的目标就是解决食品短缺问题。虽然该公司目前的重点在宠物及牲畜领域，但他们预计今后还可以为人类提供“虫子”食物。
该公司成立于2011年，在2014年完成A轮融资180万欧元，在2016年完成B轮融资1520万美元。据公司财务报表可知，该公司截至2018年7月，总共筹集了2000万欧元。
Lysogene：母爱发力，为治愈绝症女儿成立医疗公司
（图片来源：Lysogene官网）
Lysogene是一家儿童中枢神经系统（CNS）基因病症领域的先驱生物技术公司。
公司创始人兼首席执行官Karen Aiach是欧洲医学院儿科医生委员会的成员，是国际罕见疾病研究联合会的执行成员。Karen Aiach起初是没有任何医疗行业背景的，Lysogene是Karen Aiach得知自己女儿Ornella患有Sanfilippo综合征后毅然投身医疗事业后创建的。
Sanfilippo综合征是一种罕见的中枢神经退行性疾病。这种疾病患者通常活不过20岁，目前还没有能够直接根治的治疗方案。Lysogene的目标就是找到一种能从基因层面彻底根治Sanfilippo综合征的基因疗法。
公司研发的创新基因疗法SAF-301已经完成了临床1期和2期的试验，正在准备临床3期试验。SAF-301是全球首个用于儿童中枢神经系统退化症的基因治疗药物，如果药物临床试验成功，这种疗法很可能得到审批并获得广泛应用。
该公司成立于2009年，在2015年完成A轮融资1,650万欧元，目前市值约2300万欧元。
Global Bioenergies：利用生物技术，更好废物利用
（图片来源：Global Bioenergies官网）
Global Bioenergies是世界上为数不多的利用生物技术（发酵）将再生资源转换为碳氢化合物的公司。公司联合创始人兼首席执行官Marc Delcourt毕业于Ecole Normale Supérieure生物学系，在1997年创立了第一家生物工厂加工公司，后一直致力在生物加工领域。
Global Bioenergies主营废物回收再利用并研发新型生物燃料。该公司正在开发一种利用细菌发酵技术处理废物的方法。公司目前有一个处理吨级食品废料的示范工厂，可以将食品废料转化成有价值的化合物。
Global Bioenergies公司现与Repsol、Audi 和 L’Oréal 等公司合作，共同开发一种可持续生产异丁烯等化学品的项目。其中异丁烯提纯到99.77%纯度，达到了聚合物级水平。
该公司成立于2008年，自该公司成立以来，已经将许多生物废料转化为塑料、橡胶或者燃料等有价值化合物。它改变了传统处理废料的方式，在获得新能源的同时又保护了环境。目前公司市值约5800万欧元。
Cellnovo：糖尿病患者的“无线帮手”
（图片来源：Cellnovo官网）
Cellnovo 是一家专门研究糖尿病的医疗设备开发技术公司。该公司首席执行官Sophie Baratte曾在强生、Sorin、CIT和life cell担任过高级职位，在销售和营销方面有丰富的经验，特别是在将创新技术推向市场方面。
该公司主要针对糖尿病患者开发无线触摸型胰岛素微泵系统。公司已经生产了一种无线设备，用于帮助1型糖尿病患者监测自己的血糖水平，并且可以随时告知患者胰岛素给药量。该公司建立的互联网一体式糖尿病管理系统，可以监测血糖水平，并让病人通过移动触摸屏控制胰岛素泵。
在今年一项临床试验报告中显示，该公司的这种半自动化设备让因低血糖危及生命的事件减少了39 %，其中对年轻患者的帮助尤为明显。
Cellnovo 目前计划与帝国学院、horizon2020和Diabeloop财团合作，着手开发一个全自动化的设备——自动确定所需胰岛素的量，不再需要患者自己去控制补给量。
该公司成立于2002年，在2011年得到3000万英镑融资。IPO上市后于2017年7月完成1750万欧元融资。目前市值约5000万欧元。
除以上十余家知名生物公司外，巴黎还有许多中小型的生物公司，如治疗眼科疾病的Horama公司、研发癌症新疗法的Invectys公司和生产培养皿的MilliDrop公司等等约有七十余家。在这个生物技术蓬勃发展的21世纪，巴黎无疑是生物技术发展的沃土，生物公司种类繁多，研发领域覆盖广阔。
“只有想不到的，没有做不到的。”这句话虽然略失偏颇，却也可以用来反映当代的生物技术发展概貌：人类脑洞所及，便是科技可达之彼岸。在这个生物科技欣欣向荣的21世纪，到底会有多少新兴技术来到我们生活带给我们惊喜？无论是神奇的皮肤贴片还是大热的3D打印，我们都拭目以待。
*封面图片来源于www.unsplash.com。
文|王婵
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