近十年来首个骨髓纤维化新药：高度选择性JAK2抑制剂Inrebic
笑对人生 照亮黑暗
2019年8月16日，美国FDA批准Inrebic用于中危-2级和高危原发性或继发性（红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化(MF)成人患者的治疗。
骨髓纤维化（MF）简称髓纤。是一种由于骨髓造血组织中胶原增生，其纤维组织严重地影响造血功能所引起的一种骨髓增生性疾病。
本病具有不同程度的骨髓纤维组织增生，以及主要发生在脾、其次在肝和淋巴结内的髓外造血，典型的临床表现为幼红细胞及幼粒细胞性贫血，并有较多的泪滴状红细胞，骨髓穿刺常出现干抽，脾常明显肿大，并具有不同程度的骨质硬化。
商品名：Inrebic
通用名：fedratinib
靶点：JAK2
厂家：新基（Celgene）
规格：100mg
美国获批：2019年8月
获批适应症：骨髓纤维化
推荐剂量：对于血小板基线计数大于或等于50×10^9/L的患者，每次400mg，每日一次，随餐或不随餐服用
Inrebic是一种JAK2选择性抑制剂，与家族成员JAK1、JAK3和TYK2相比，它对JAK2具有更高的抑制作用。JAK2的异常激活与骨髓增生性肿瘤（MPN）有关，包括骨髓纤维化和真性红细胞增多症。
JAKARTA (NCT01437787)是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，研究对象为中危-2级或高危骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化合并脾肿大的患者。
试验共入组289名患者，所有患者随机分组，每日分别接受一次Inrebic 500 mg (N=97)、400 mg (N= 96)或安慰剂(N= 96)治疗，持续治疗至少6个周期。
入组患者的人群特征为：中位年龄65岁，47%的患者年龄大于65岁；59%为男性；64%的患者为原发性中耳炎，26%为真性红细胞增多症后中耳炎，10%为原发性血小板增多症后中耳炎；52%为中危-2级患者，48%为高危患者；
所有患者的平均基线血红蛋白水平为10.2 g/dL；基线血小板计数中值为214×10^9 /L，16%的患者血小板计数<100 x 10^9 /L, 84%的患者血小板计数<100 x 10^9 /L；
患者的基线中位可触及脾脏长度为15厘米；根据磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)测量，患者的脾脏基线中位体积为2568ml(正常的上限约为300ml)。
本次试验主要疗效指标为脾脏体积较基线减少35%或以上的患者比例。
试验结果表明，两组患者（400mg Inrebic VS 安慰剂）中，脾脏体积减少35%或以上的患者比例为37% VS 1%。400mg Inrebic组患者的中位反应持续时间为18.2个月。
本次试验次要疗效指标是根据修订的骨髓纤维化症状评估表(MFSAF) v2.0确定的从基线到周期6结束，总症状评分下降50%或以上的患者所占比例。
修改后的MFSAF v2.0包括骨髓纤维化的6个核心症状：盗汗、瘙痒、腹部不适、早期饱腹感、左侧肋骨下疼痛、骨骼或肌肉疼痛。基线时，400mg Inrebic组的平均总症状评分为17.95分，安慰剂组为15.45分。
试验结果表明，在两组患者（400mg Inrebic VS 安慰剂）中，总症状评分下降50%或以上的患者比例为40% VS 9%。
400mg Inrebic组最常见的不良反应有：腹泻（66%）、恶心（62%）、贫血（40%）、呕吐（39%）、疲劳或衰弱（19%）、肌肉痉挛（12%）、血肌酐增加（10%）、肢体疼痛（10%）、丙氨酸转氨酶增加（9%）、头痛（9%）、体重增加（9%）、头晕（8%）、骨痛（8%）、尿路感染（6%）、排尿困难（6%）、天冬氨酸转氨酶增加（5%）。
400mg Inrebic组最常见的3级或以上不良反应有：贫血（30%）、腹泻（5%）、疲劳或衰弱（5%）、呕吐（3.1%）、血肌酐增加（1%）。
400mg Inrebic组最常见的实验室异常数据有：贫血（74%）、肌酐增加（59%）、血小板减少（47%）、ALT升高（43%）、AST升高（40%）、脂肪酶升高（35%）、低钠血症（26%）、淀粉酶升高（24%）、嗜中性白血球减少症（23%）。
400mg Inrebic组最常见的3级或以上实验室异常数据有：贫血（34%）、血小板减少（12%）、脂肪酶升高（10%）、嗜中性白血球减少症（5%）、低钠血症（5%）、肌酐增加（3.1%）、淀粉酶升高（2.1%）、ALT升高（1%）。
脑病，包括韦尼克脑病
贫血和血小板减少症
胃肠道反应
肝脏毒性
淀粉酶和脂肪酶的升高
参考资料：
https://www. fda.gov
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