首款治疗急性髓系白血病的Hedgehog抑制剂：Daurismo
笑对人生 照亮黑暗
2018年11月21日，美国FDA批准Daurismo与低剂量阿糖胞苷化疗联用，治疗75岁以上的新确诊患者，或因慢性健康问题或疾病无法使用高强度化疗的急性髓系白血病（AML）患者。
商品名：Daurismo
通用名：glasdegib
靶点：Hedgehog
厂家：辉瑞
规格：100mg*30、25mg*60
美国获批：2018年11月
获批适应症：急性髓系白血病
推荐剂量：每日一次，每次100mg
Daurismo是一种口服Hedgehog信号通路抑制剂。它是首款获得FDA批准治疗AML的Hedgehog信号通路抑制剂。Hedgehog信号通路的异常激活被认为可促进肿瘤干细胞的发育和存活，临床前研究表明扰乱这一信号通路可以削弱肿瘤干细胞的发育和存活。
临床数据
Daurismo联合低剂量阿糖胞苷的疗效在一项多中心、开放标签、随机研究中进行了评估(研究BRIGHT AML 1003, NCT01546038)。试验共纳入115例年龄在55岁或55岁以上新确诊的急性髓系白血病患者，其至少符合下列标准之一：a) 75岁；b)严重心脏病；c)ECOG评分为2；d)基线血清肌酐>1.3 mg/dL。
患者随机分组，分别接受Daurismo（每次100 mg，每日一次）+低剂量阿糖胞苷皮下注射（每次20 mg，每28天的第1~10天每天2次）治疗或仅使用低剂量阿糖胞苷(N=38)治疗，直到病情进展或出现不可耐受的毒性反应。
两组患者（Daurismo+低剂量阿糖胞苷 VS 低剂量阿糖胞苷）的人群特征为：中位年龄77岁 VS 76岁，≥75岁的患者占61% VS 61%；男性占77% VS 61%，女性占23% VS 39%；白人占98% VS 100%；ECOG评分为0~1的患者占46% VS 53%，ECOG评分为2的患者占53% VS 47%。
本次试验主要观察终点为总生存期（OS）。
试验结果表明，两组患者（Daurismo+低剂量阿糖胞苷 VS 低剂量阿糖胞苷）的中位OS为8.3个月 VS 4.3个月，CR为18.2% VS 2.6%。
不良反应
Daurismo+低剂量阿糖胞苷组最常见的不良反应有：贫血（43%）、出血（36%）、疲劳（36%）、发热性中性粒细胞减少（31%）、继发性血小板减少症（30%）、水肿（30%）、肌肉骨骼痛（30%）、恶心（29%）、呼吸困难（23%）、口腔炎（21%）、食欲下降（21%）、味觉障碍（21%）、便秘（20%）、皮疹（20%）、腹痛（19%）、肺炎（19%）、肾功能不全（19%）、发热（18%）、腹泻（18%）、呕吐（18%）、咳嗽（18%）、头晕（18%）……
Daurismo+低剂量阿糖胞苷组最常见的3级及以上不良反应有：贫血（41%）、发热性中性粒细胞减少（31%）、继发性血小板减少症（30%）、肺炎（15%）、血小板计数减少（15%）、疲劳（14%）、呼吸困难（11%）、白细胞计数减少（11%）、出血（6%）、低钠血症（6%）、肾功能不全（5%）、腹泻（4%）、房性心律失常（4%）、肌肉骨骼痛（2%）、呕吐（2%）、皮疹（2%）……
Daurismo+低剂量阿糖胞苷组最常见的实验室异常数据有：肌酐增加（96%）、低钠血症（54%）、低镁血症（33%）、AST升高（28%）、血胆红素增加（25%）、ALT升高（24%）、碱性磷酸酶升高（23%）、高钾血症（16%）、肌酸磷酸激酶升高（16%）、低钾血症（15%）。
Daurismo+低剂量阿糖胞苷组最常见的3~4级实验室异常数据有：低钠血症（7%）、血胆红素增加（4%）、肌酐增加（1%）、AST升高（1%）、高钾血症（1%）。
警告注意事项
根据其作用机制和动物胚胎-胎儿发育毒性研究的结果，Daurismo可导致胚胎-胎儿死亡或严重的出生缺陷。目前还没有孕妇使用Daurismo的临床数据，建议孕妇注意Daurismo对胎儿的潜在风险。
Daurismo可导致QTc间隔延长和室性心律失常，包括心室颤动和室性心动过速。在98例临床试验中，用100mg Daurismo联合低剂量阿糖胞苷治疗的可评估患者中，5%的患者QTc间隔大于500ms, 4%的患者QTc间隔比基线增加超过60ms。
参考资料：
https://www.daurismo.com
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