PARP抑制剂在晚期乳腺癌的OS获益：真实还是泡影？

作为针对癌症潜在遗传原因精准治疗的范例，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的开发跨越了多种癌症类型，最显著的是用于携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者，对于其它癌症以及非肿瘤疾病也显示出了治疗潜力。

图1.在BRCA1/2突变的不同癌症类型评价PARP抑制剂的III期试验的PFS和OS结果

约有5%的乳腺癌患者与BRCA1/2基因胚系突变相关（BRCA1基因3%，BRCA2基因2%），BRCA1突变导致的乳腺癌大部分为三阴性乳腺癌（70%），而BRCA2突变更可能导致雌激素受体阳性乳腺癌（70%），且该突变更易发生在有乳腺癌家族史、年轻及三阴性乳腺癌患者中。

2018年1月，FDA批准奥拉帕利成为首个治疗携带BRCA1/2突变、HER2阴性晚期乳腺癌（ABC）患者的PARP抑制剂。今年，另两项在携带BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者中评价PARP抑制剂疗效的III期研究结果带来了新的治疗选择，但仍存在一些悬而未决的问题。

奥拉帕利：OlympiAD研究

奥拉帕利（Olaparib）的批准是基于III期研究OlympiAD的数据。在该研究中，携带生殖系BRCA1/2突变的女性被随机分配接受奥拉帕利或医生选择的化疗药物（艾立布林、卡培他滨或长春瑞滨）。该试验纳入了既往接受过≤2线化疗（包括新辅助、辅助化疗）、既往接受过蒽环类药物和紫杉烷，以及雌激素受体阳性(ER+)、接受过≥1线内分泌治疗的晚期患者。排除了（新）辅助铂类药物治疗后12个月内或铂类药物治疗期间发生疾病进展的患者。

来源：NextMed数据库

结果显示，奥拉帕利的总缓解率(ORR)、中位无进展生存期(PFS)和毒性特征均优于化疗。在意向治疗(ITT)人群中未证实总生存期(OS)的显著差异，但结果有利于奥拉帕利。然而，预先计划的分层亚组分析显示，接受奥拉帕利作为一线治疗的患者OS获益达22.6个月，而化疗组为14.7个月(HR 0.51，95%CI 0.29–0.90)。值得注意的是，奥拉帕利组和化疗组分别有29%和42%的患者接受后续铂类治疗，0.5%和8%的患者接受后续PARP抑制剂治疗。

他拉唑帕尼：EMBRACA研究

EMBRACA研究是一项开放，随机，全球的III期研究，旨在对比PARP抑制剂他拉唑帕尼（Talazoparib）和单药化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨或长春瑞滨）治疗携带胚系BRCA1/2突变的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌的疗效和安全性。基于此项研究，他拉唑帕尼成为第二个获得监管机构批准用于晚期乳腺癌的PARP抑制剂。

该试验纳入了既往接受≤3线化疗（包括新辅助、辅助化疗）和蒽环类和/或紫杉烷治疗的ABC患者。排除了在（新）辅助铂类药物治疗后6个月内或在铂类药物治疗期间发生疾病进展的患者。

来源：NextMed数据库

结果显示，与化疗相比，他拉唑帕尼的ORR加倍，PFS更优。最近更新的OS分析显示，ITT人群的中位OS未见获益。值得一提的是，在他拉唑帕尼组中，46%的患者继续接受后续铂类药物治疗，4.5%的患者继续接受PARP抑制剂治疗；而在对照组中，这一比例分别为42%和33%。

奥拉帕利和他拉唑帕尼的毒性特征相似，主要为血液学毒性、恶心和疲乏。在OlympiAD和EMBRACA两项研究中，与化疗相比，PARP抑制剂治疗组的生活质量(QOL)更优，至疾病恶化时间延迟。

维利帕尼：BROCADE3研究

最近发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上的BROCADE3研究则是在携带胚系BRCA1/2突变的ABC患者中评价含铂方案联合PARP抑制剂维利帕尼的首项III期研究。

该试验纳入了既往接受过≤2线化疗（包括新辅助、辅助化疗）和≤1线铂类药物且在治疗期间或完成后12个月内无疾病进展的ABC患者。患者被随机分配接受紫杉醇+卡铂联合或不联合维利帕尼治疗。疾病进展前停止化疗的患者可继续接受单药维利帕尼或安慰剂治疗。对照组患者可在疾病进展后接受开放标签的维利帕尼单药治疗。

来源：NextMed数据库

研究显示，维利帕尼组相比对照组显著延长中位PFS（14.5个月 vs 12.6个月；HR 0.71；P=0.0016）。疾病缓解效应持续存在，2年PFS为33.6%vs 19.8%，3年PFS为25.7%vs 10.7%。安全性方面，不良事件的发生率和严重程度显著增加，尤其血液学毒性。维利帕尼组和对照组分别有41%和34%的患者由于不良事件在疾病进展前中止治疗，随后接受盲态单药治疗。

在分析时，对照组44%的患者接受了后续维利帕尼治疗。转换为盲态单药治疗的最常见时间点是在联合化疗6个周期后。中位OS数据在数值上支持维利帕尼，但未达到统计学显著性。与安慰剂组相比，维利帕尼组的QOL未改善。

真实还是泡影？

上述三项研究无疑为PARP抑制在BRCA1/2缺陷ABC治疗的应用开辟了“一席之地”；然而，目前仍未能确定这些治疗方案的生存获益。一个主要的批评意见认为，研究方案均未将OS设置为共同主要终点，大大限制了检测OS获益的可能性。

表：PARP抑制剂在携带生殖系BRCA1/2突变的ABC患者中的临床试验（来源：Nat Rev Clin Oncol）

此外，这些研究入组的患者，尤其是涉及单药治疗的人群，在既往治疗线数方面具有异质性，可能会稀释任何OS获益。在3项研究中，超过40%的患者继续接受后续PARP抑制剂或铂类药物治疗。

BROCADE3研究中维利帕尼组与对照组的PFS曲线

（来源：lancet oncol）

在解释BROCADE3研究中PFS曲线的晚期分离也必须谨慎，有两个关键原因。首先，相当大比例停止联合化疗且无疾病进展的患者继续接受设盲单药治疗，因此，维利帕尼单药治疗可能驱动曲线分离。其次，2年和3年PFS并非乳腺癌OS获益的经验证替代标志物。考虑到单药治疗研究中既往接受过多线治疗的受试者比例更高，以及既往暴露于铂类药物的患者比例存在差异，单药治疗研究和BROCADE3之间PFS的交叉比较尤其需要谨慎。

最后，将这些研究纳入背景分析时，必须强调的是，在EMBRACA和OlympiAD研究中，PARP抑制剂单药治疗的临床疗效和生活质量均略优于标准化疗，后者在治疗三阴性乳腺癌(TNBC)患者时尤其重要，即便无OS获益也是如此。在无法治愈的晚期阶段，生活质量和生存时间的平衡至关重要，治疗的主要目标是在不降低疗效的情况下改善QOL。

小结

目前，对于携带生殖系BRCA1/2突变的TNBC，PARP抑制剂似乎是PD-L1阴性人群的首选一线治疗，而PD-L1阳性人群在免疫检查点抑制剂(ICIs)和PARP抑制剂之间如何选择仍有诸多争议。对于ER +、HER2–的晚期乳腺癌患者，首选一线治疗是内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，与BRCA1/2状态无关。

未来仍有很多悬而未决的问题，例如在BRCA1/2突变ABC患者的一/二线治疗中，PARP抑制剂相比铂类单药治疗的应用价值。随着CDK4/6抑制剂在ER +、HER2-晚期乳腺癌以及ICIs在PD-L1+TNBC的广泛应用，一线背景中的头对头比较将难以实施，但可以作为二线治疗选择进一步探索。此外，有必要对这些队列进一步随访，了解暴露于PARP抑制剂后化疗的潜在耐药性以及PARP抑制剂与铂类药物之间的交叉耐药性。

参考资料：

1# Paluch-Shimon S, Cardoso F. PARP inhibitors coming of age. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Nov 25.

2# Grinda T, Delaloge S. Survival benefits of PARP inhibitors in advanced breast cancer: a mirage? Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1432-1434.

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