介入病例03期 | 复发性中期肝癌，TACE治疗进展后，怎么办？
简要病史：
男性，76岁
2016-9-2 胆囊切除、右肝癌切除术，病理：1、（右肝）肝细胞性肝癌，Ⅰ-Ⅱ级，伴癌周间质内血管、淋巴管及胆管组织浸润，肝手术切缘未见癌，周围肝组织呈结节性肝硬化改变
2016-10-19 肝动脉造影及化疗栓塞术未见复发
2017-05-22、2017-12-25 复查未见肿瘤复发、转移
2019-3-1 因右后叶复发行“B超引导下肝癌微波消融术”
2019-6-17 CT：肝左叶S4段、肝右叶S8段新见异常强化灶，考虑癌，AFP 1.68
2019-06-25 “肝动脉造影及化疗栓塞术（碘化油+阿霉素+空白球） ”
2019-8-19 MRI：肝S4段包膜下新发结节灶，考虑肝Ca，肝左叶S4段、肝右叶S8段病灶较前相仿；肝右叶后下段病灶无强化。AFP 正常
2019-09-05 肝动脉造影及化疗栓塞术
2019-12-18 复查CT病灶无进展 AFP 正常
2020-4-6 MRI：病灶大小分别约11x9 (S8段)、20x16 (S4段门静脉左支下方)、11x9 (S4段包膜下) 未处理
2020-7-6 MRI：病灶大小分别约13x12(S8段)、20x16(S4段门静脉左支下方)、18x17(S4段包膜下) AFP 92.87
2020-7-9 肝动脉造影及化疗栓塞术
2020-9-14 肝动脉造影及化疗栓塞术 AFP 148
栓塞后再次造影
2020-12-22 MRI：病灶大小分别约25x21(S8段)、27x23(S4段门静脉左支下方)、31x17(S4段包膜下)；AFP 651
2020-12-22MR
复发性中期肝癌患者，肝功能好，现在肿瘤进展，有三个，而且有一个大于3公分，一个在肝中、肝右之间，下一步该如何治疗？
本期讨论意见：
一、继续以局部治疗为主
1.1是否继续栓塞？如果栓塞，c-TACE还是D-TACE？
1）患者已行多次TACE，效果欠佳，再行TACE预计效果不佳，另一方面加重肝功能损伤。因而不建议继续TACE。
2）患者已行多次TACE，效果欠佳，之前做得都是c-TACE，可考虑行D-TACE；
3）2020-9栓塞后的造影图显示仍有血供，栓塞不彻底，且病灶超过三公分，直接消融难以消融完全。建议继续栓塞彻底，再根据栓塞情况考虑是否联合消融或粒子。另外，动脉造影还可以帮助看有没有其他的子灶。
4）栓塞后造影图感觉没栓死，建议继续精细栓一下，用碘油，如果碘油沉积得好，就先观察，如果沉积得欠密实，再考虑加上消融。我觉得这个病人碘油栓塞可能比载药微球好，碘油可以标记协助后面的消融；对于小于3cm的病灶，载药微球的疗效并不优于碘化油。今年ESMO上有个日本的RCT，对于小于3cm的，碘化油疗效是优于载药微球的。
5）首先我认为这几个病灶栓塞应该还是可以比较到位的，一定要先认真栓好，栓塞材料建议用碘油，原因是病灶最大也只是稍微超过3cm，碘油栓塞后后续消融会更为有效，而载药微球栓塞后其实容易出现壁结节或边缘的残留，消融范围难以界定，对于小于3cm甚至小于5cm的肿瘤，有消融可能的话，应该优先选择碘化油栓塞，可以明显增加完全消融率。
6）可以再栓一次，然后腹腔镜下消融，尽量把肝包膜下的S8段的完全消融，门脉旁边那个尽可能消融，如果有部分不全消融的再补充粒子。
1.2如果不栓塞，哪种局部治疗方式好？
1）酒精针直接穿刺打碘油，我们做过一些TACE效果不好的病人。碘油聚集还行。
2）这个患者是否还有二次手术的可能？？我想过腔镜下消融会不会比二次手术好点？二次手术的话S8段那个估计比较困难。外科的话残肝体积够不够？S4段切除加S8局部切除应该可以，不过这样好像很难保证切缘足够。临床中这种比较勉强去切的一旦复发好像都控制不住的。
3）对于这样的小病灶，我们一般考虑作氩氦刀，患者多能耐受，局麻就可以。位置不太好、不好进针的病灶也不好作，先选择好作的病灶作吧。靠近肝门门静脉的那个病灶难度大！做冷冻是有可能冻伤肝包膜，术中要把握好冷冻的边界，毕竟是姑息性减瘤微创手术。我们过去也有冻伤（轻度）过部分膈肌、胸壁（但要保护好皮肤），后面的并发症或后遗症也不重
4）如果栓塞后消融，对于后续的消融，我同意在S8段病灶应用氩氦刀消融，纳米刀也可行，对于血管的保护会更好，热消融在碘油沉积足够致密的前提下也是可行的。但是为什么不优先推荐热消融，原因并不完全是消融效果可能受肝静脉影响，还有热消融时病灶内部压力增大，可能会导致肿瘤细胞进入肝静脉，造成潜在转移的原因。其实包膜下那个病灶也不好消融的，路径选择比较困难。
5）腔镜下的话肝包膜下的病灶可以完全消融，而且不怕腹壁的损伤，8段的病灶也可以借助术中超声定位消融，疗效比较确切。经皮特别是CT定位的话我这边做得比较少，信心不太大，B超如果单针的话，后面的布针也会有点影响，也怕消融不彻底。
6）关于HAIC，据说缩瘤率较高，这个患者可以考虑先做2-4程，但需密切监测肝功能的改变，HAIC对肝功能的要求其实是比较高的。如果病灶缩小再栓塞或消融，也是转化的一种。需要注意这个患者年龄太大，HAIC要小心点。不推荐HIFU治疗肝内病灶，因为没有数据表明，HIFU在肝内病灶比消融更好效果。
7）血管旁的那个病灶适合做粒子吗？粒子可行，但还是以消融为首选。根据中山医院放疗科曾昭冲教授的观点，在外科切除和消融困难的，放疗可以达到根治性治疗效果，粒子剂量更高，更没问题。但是本身带有辐射，是个问题，可以放在后面考虑，如果消融效果不好，粒子可作为补救措施。
二、局部联合系统治疗
2.1要不要上全身治疗？
1）病人中期肝癌，肝内病灶小于3个，肿瘤负荷也不是很大；如果栓塞联合消融局部治疗或能控制住，可以先缓一缓再考虑上系统治疗。如果上系统治疗，如何选择？索拉非尼或仑伐或许可以，这个病人目前我太不推荐TKI联合免疫，因为还是个中期，即使是外科术后复发的，预期的生存期还比较长，如果现在上了，一旦耐药了二线治疗很棘手。此外，可乐组合的三期临床结果还没出来，而否带来生存获益不好说。
2）患者76岁了，已多次TACE治疗，最近的两次TACE好像疗效不佳、病灶增大、AFP增高。局部治疗如氩氦冷冻消融联合索拉非尼治疗。
3）靶向药物可以再观察一段时间，如果治疗效果不够满意再上，因为小于4个病灶，且可能对病灶进行根治的时候，我感觉太早上靶向药物会对将来的治疗造成一定的干扰。至于免疫治疗，虽然有说法将免疫治疗线前移，但我认为这个患者是不应该现在上的，原因有如下几个，第一，免疫治疗目前数据多为ORR，在OS方面的改善其实乏善可陈，而ORR它能和局部治疗比吗？第二，免疫治疗的副反应要得到充分的重视和认识，如果一旦发生3级以上的副反应，对患者的生活质量或生存时间可能存在非常大的影响，免疫治疗的拖尾效应导致了它的副反应治疗也是一个相对长期（和靶向药比较）的过程。
4）肝癌的两大特点是，多中心起源，肝内播散！我觉得，靶向和/或免疫治疗应该往前推！一b期以后的局部治疗，如果不联合系统治疗，可能疗效会有折扣！
5）现在上系统治疗是否有更多的证据？如果按照韩国宏教授的6-12模型，超过12可能更适合。
6）介入联合靶向药物，效果好！如果靶向药物治疗有效，即使栓塞不完全，病灶也会长时间稳定，减少介入栓塞次数，减轻肝脏损伤。
7）个人觉得B期的潜在可做到无瘤的病人一定要发挥局部治疗的优势，把局部治疗做到极致。口服靶向药带来的副作用和不确定的有效性对病人生活质量影响太大，不建议早用。当然，如果已经判定无法通过局部治疗达到无瘤可能，就尽早用。
8）对于B期肝癌，甚至是C期，TACE联合靶向能否带来生存获益，一直是存在争议的。从目前的研究数据来看，大多数研究都是失败的。仅有一个RCT和三个小样本回顾性结果是阳性的。我比较认可中期肝癌在局部治疗能控制住的情况下，不要太早上系统治疗，甚至HAIC。目前的相关临床试验总结如下：
9）介入联合靶向能减少栓塞次数；不会给患者带来太多痛苦，用乐伐替尼更好。乐伐替尼的ORR是25%。而索拉非尼的是10%。但是长期服用乐伐替尼副作用是高血压和尿蛋白。所以要根据情况用，不建议太早期用乐伐替尼。肝癌患者单用索拉非尼效果欠佳。而单用乐伐替尼有效率要好一点。介入术后联合乐伐替尼可以大大延缓肿瘤侧枝血供形成，间断服用乐伐替尼也可以（个人临床经验）。我个人认为，能减少介入次数，能减少患者痛苦，还可以减少肝功能损伤，不会导致患者生存期缩短，这个方法就可以。个人观点，肝癌也需要分子分型；有的患者做介入后两三年稳定，有的几个月就出现新病灶。
10）仑伐ORR可能更好，但目前的数据并不能给生存带来获益。如果ORR不能转化为外科手术或者消融机会的获益，或转化为改善症状，个人觉得意义有限。但在真实世界里，ORR带来的缩瘤，对患者是有安慰的，这不是临床数据简单能概括的。仑伐替尼有文献说明短期内起效较快，而且短期控制率不错，但没有证据证明OS获益，同时，仑伐替尼PFS大概7.4个月，6到10个月耐药后的后续治疗非常棘手，肿瘤进展非常迅猛，再上二线或PD1都难以控制。对这个患者不宜太早上靶向药。
2.2 如果上全身治疗，怎么上？
1）建议全身加局部。局部治疗方面:S4那个病灶物理消融很难彻底，靠近门脉，很难有安全的物理消融范围，可考虑纳米刀消融，可保护血管，胆管。全身治疗非常重要，因为有很多影像学无法发展潜在微小转移灶。PD1加仑伐替尼。
2）个人建议IGRT，联合或者续贯免疫加靶向。IGRT不受解破部位限制！此时加用系统治疗也是合适的。
3）这个病人还是有很大的治愈的机会的。我的治疗思路是先缩小肿瘤，再根治性消融。FOLFOX方案HAIC联合仑伐替尼对于B期HCC缩小肿瘤效果非常好，至少我目前做过的B期的全部都出现体积的缩小，之后很容易达到完全消融。我统计过只要中期肝癌可以达到完全消融，生存期等同于早期肝癌（尚未发表）。仑伐联合HAIC对于C期HCC的ORR（RECIST）约58%，B期一定超C期，kudo教授的文章B期HCC单纯仑伐ORR都高达73%（mRECIST）。
三、其他
1）基因检测暂时没必要，指导意义不大。
2）蓝色标志那个位置是不是胃底的血管沟通？可以在这个位置就打碘油吗？打碘油的时候大部分跑到左外叶去了。
看的不是很清楚，应该是个瘘，可以打碘油看看，注意看碘油走向，必要时PVA上。不像是胃的血管。
讨论病例小结：
本病例讨论无统一意见，以下仅供参考：
1.继续碘化油栓塞为主的局部治疗，可考虑联合冷冻、纳米刀消融、腹腔镜下消融、放疗、粒子等局部治疗，不推荐D-TACE、HIFU、放疗作为优先方案，暂无需联合系统治疗。
2.继续以非栓塞为主的多种局部治疗手段相结合，暂无需联合系统治疗。
3.以非栓塞为主的局部治疗联合系统治疗。可考虑HAIC联合仑伐替尼进行缩瘤治疗后联合切除或根治性消融治疗，但需谨慎。
致谢：感谢高州市人民医院肝胆外科提供本期病例，感谢IO医生互助群参与本期病例讨论的所有群友！
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