一文读懂上皮样肉瘤

上皮样肉瘤(epithelioid sarcoma,ES)是一种临床上比较罕见的、高级别、高侵袭性的软组织肉瘤，约占所有软组织肉瘤的1%。1970年Enzinger首次报道上皮样肉瘤的临床病例。临床上根据发病部位分为 “远端型”和“近端型”。远端型亦称为经典型，发病主要位于四肢末端的肌腱或腱膜，以手腕部多见，表现为肿瘤生长缓慢的结节或斑块，如侵犯真皮，可引起溃疡。进展期皮损为线状排列的溃疡性结节,通常直径<5 cm，沿血管、神经节及筋膜扩散，如累及大神经，可出现疼痛、感觉异常，甚至肌肉萎缩。发病年龄为20~40岁的青壮年，高峰年龄为35岁。女性发病概率0.01%~0.02%，男性发病概率0.04%~0.05%，男女之比为2：1。儿童和老年人少见，但任何年龄均可发病。近端型好发于头颈部、盆腔、腹股沟区、会阴肛旁区、外生殖器区及躯干等，通常为深部多发软组织肿块，体积较大，最大直径可达20cm，发生于盆腔者常易产生压迫症状。多发群体为年龄偏大的中壮年男女患者。

经对998例上皮样肉瘤患者的统计分析，上皮性肉瘤的1年，5年，10年生存率分别为74%，55.7%和49.3%。多因素回归分析显示，年龄＞56岁，高级别（III/IV级），瘤体＞5cm，存在远处转移，未经手术，原发灶位于躯干或下肢是上皮样肉瘤不良的预后因子。

免疫组化：AE1/AE3、EMA、CK8、CK19、Vimentin显示阳性，CD34阳性的比例为50-70%，SMARCB1/INI1在95%的病例中表达缺失，

部分病例可表达MSA、SMA、S-100、ERGonomic和NSE，偶尔表达SALL4，一般不表达CK20，desmin，NF、CEA、CEA、和CD31。

分子生物学：INI1功能缺失发生于90%的病例。INI1是由位于22q11.2的SMARCB1基因编码的，是SWI/SNF染色质重塑复合物的组成部分。INI1是抑癌基因，SMARCB1/INI1失活导致目的基因下调，细胞生长失控，新生物形成。恢复SMARCB1能减少细胞增殖和迁移。SMARCB1可发生纯合缺失、单/双基因缺失、点突变。50%的上皮性肉瘤病例的SMARCB1完整的，因而INI1缺失与表观水平或与miRNA相互作用的基因沉默有关。其它一些分子机理改变包括组蛋白甲基转移酶倡导的甲基化。EZH2、EED、SUZ12、RBAP48 是组蛋白甲基转移酶PRC2复合物亚单位。PRC2的活性受SWI/SNF染色质重组复合物的调控，INI1失活导致PRC2复合物的过度活化，进而导致组蛋白甲基化，促进 细胞增殖，分化沉默。

在上皮样肉瘤中，也发现了存在PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活以及EGFR的过表达。一些研究也提示了cMET信号通路与细胞的生长有关，cMET抑制剂联合mTOR抑制剂在移植瘤中的作用要强于任一单的治疗。EGFR抑制剂单儿或联合mTOR抑制剂在体外或体内均有抑瘤作用。虽然VEGF在上皮样肉瘤中属于高表达，但帕唑帕尼的治疗疗效非常有限。

治疗选择

手术：局限性上皮样肉瘤的首先治疗方案为手术根治术。术后五年复发风险超过70%，切缘阳性的五年复发率更高。

化疗：化疗总体的有效率为20.0-33.3%，表柔比星联合异环磷酰胺或吉西他滨联合多西他赛为常用的化疗方案。以多柔比星为基础的化疗方案的ORR为22%，中位PFS为6个月。以吉西他滨为基础的化疗方案ORR为27%，中位PFS为4个月。化疗方案以表柔比星方案为优先考虑。

放疗：上皮样肉瘤通常认为对放疗不敏感。在一些案例中，甚至观察到放疗对预后带来的不利影响 。

靶向药：帕唑帕尼在几项临床研究中，有效率不尽人意。在一项针对18例上皮样肉瘤的临床研究中，无一例患者产生客观缓解。安罗替尼在临床研究中，相较于安慰剂，取得了9.03个月的PFS，而安慰剂组为4.3个月。他泽司他Tazemetostat为EZH2抑制剂，代表了一种全新的治疗方法，特别是针对不适合根治性手术的晚期或转移性上皮样肉瘤患者，这是肉瘤首款被批准的表观遗传药物。在一项纳入了62名上皮样肉瘤患者的2期试验中，所有的患者都是晚期转移性或局部晚期的患者，这些患者通过基因检测后证实存在INI1基因丢失。患者每天两次口服tazemetostat 800mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。结果显示：总客观缓解率(ORR)为15%，其中1.6%的患者完全缓解，部分缓解率为13%。有67%的患者即使肿瘤没有明显缩小，病情也没有再继续恶化，持续响应超过半年甚至更长。

上皮样肉瘤属于一种罕见的软组织肉瘤，常易与其它软组织肿瘤相混淆。手术治疗是唯一的根治手段。