复旦大学附属中山医院邹云增/龚惠教授团队发现LRP6受体调控心肌细胞旁分泌抑制压力超负荷心脏纤维化的...

我国目前高血压人口约2.5亿，风湿性心脏病患者约250万。高血压或者风湿性患者的瓣膜损伤使患者的心脏长期处于压力超负荷状态，可引起心肌肥大，炎症反应，纤维化等一系列的改变，从而使心脏病理性重构，最终降低心脏舒张和收缩的功能，导致心脏功能的失代偿。同时在压力负荷状态下，机体也调控特定的生长因子、蛋白以及激活相关受体等对抗心脏重构以及心衰的发展，实现内源性的保护作用。阐明其相关具体分子机制有助于改善压力负荷的心肌保护策略。

近日，复旦大学附属中山医院邹云增/龚惠教授团队在在生物医学1区杂志《Theranostics》(2019 IF: 8.579)上发表论文，报道了Wnt家族中重要的受体之一低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）可调控心肌细胞旁分泌因子抑制压力负荷心脏纤维化改善心功能的分子机制，提出发展特异性LRP6受体激活剂在压力负荷病理性心脏重构治疗方面潜在的临床应用价值。

LRP6作为Wnt信号通路中共受体之一，在胚胎发育，多种器官的细胞增殖，免疫以及凋亡过程发挥重要作用。邹云增/龚惠教授团队LRP6与心肌保护方面做了系列性的研究。在前期研究中发现心肌特异性敲除LRP6可抑制自噬降解和脂肪酸代谢介导心功能失调（Theranostics， 2018）以及LRP6可抑制凋亡保护缺血再灌注损伤的心肌损伤(Redox Biology,2020)。在本研究中，研究人员通过对他莫昔芬诱导型心肌特异性LRP6过表达小鼠和对照组小鼠建立压力负荷（胸主动脉缩窄术，TAC）模型，观察心肌肥大和纤维化以及心功能的情况。研究表明，心肌特异性LRP6过表达可改善TAC小鼠心功能，抑制心肌肥大和纤维化。压力负荷下，心肌细胞分泌Wnt5a和Wnt11增多，激活成纤维细胞介导心肌纤维化。LRP6可与组织蛋白酶D（CTSD）结合，促进Wnt5a和Wnt11的降解，从而抑制纤维化，保护心功能。而在临床扩心病合并高血压患者发现的LRP6或CTSD突变的确引起Wnt5a和Wnt11高表达，和心功能失调有关。这一研究表明，激活LRP6受体很有可能成为心脏病理性重构治疗策略之一。

复旦大学附属中山医院心内科2020级博士生汪翔、邹妍、陈志丹博士后（已出站）以及李洋博士（现为斯坦福大学博士后）为论文共同第一作者。复旦大学附属中山医院龚惠研究员和邹云增教授为该论文的通讯作者。复旦大学附属中山医院钱菊英教授和武汉同济医院的汪道文教授也为本研究做出了重要贡献。

参考文献：

Wang X, Zou Y, Chen Z, Li Y, PanL, Wang Y, Liu M, Yin C, Wu J, Yang C, Zhang L, Li C, Huang Z, Wang D, Qian J, Ge J, Zou Y, Gong H. Low-density lipoproteinreceptor-related protein 6 regulates cardiomyocyte-derived paracrine signalingto ameliorate cardiac fibrosis. Theranostics 2021; 11(3):1249-1268.

原文链接：http://www.thno.org/v11p1249.htm