盘点| 间充质干细胞治疗儿科疾病的临床进展

本文首发自博雅干细胞

作者：同济大学 Dr.WANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近年来，干细胞治疗儿童疾病在全球范围备受重视，包括儿童医院在内的大量医疗机构和科研单位都专注于干细胞治疗儿科疾病的临床研究。2012年，加拿大批准了专门用于治疗儿童移植物抗宿主病的干细胞药物。当前，干细胞治疗儿科疾病在全球范围内如火如荼的开展中。

由于儿童的免疫系统不如年轻人强大，所以很容易受到外界环境中病毒的侵扰。因此，寻找一种更好更安全地治疗儿童疾病的方法显得尤为重要。间充质干细胞疗法代表一种潜在的革命性的治疗方法，已经广泛应用于多种儿科疾病的治疗研究过程中，在小儿肺、心脏、骨科、内分泌、神经和血液学疾病的临床试验中显示出了巨大的治疗潜力。

今天，我们带大家一起来了解下间充质干细胞在多种儿科疾病中的治疗潜力，帮助大家进一步了解间充质干细胞在儿科疾病中的临床研究进展。

间充质干细胞治疗儿童移植物抗宿主病

间充质干细胞已成功用于治疗移植物抗宿主病，国际上有针对移植物抗宿主病的间充质干细胞药物上市，而国内也进入到了临床试验阶段，一些针对这种疾病的间充质干细胞新药已经获得了临床批件。

移植物抗宿主病是一种临床表现非常复杂的疾病，影响到包括皮肤、胃肠道、肝脏、肾脏、骨、关节、肌肉和肺等多种器官的功能。传统的治疗包括免疫抑制剂，如大剂量类固醇激素和环孢素，但许多患者对这些治疗没有反应或产生依赖，还会有许多不良副作用。而间充质干细胞疗法在儿童类固醇耐药急性移植物抗宿主病中的治愈率高达73%[1]。

临床报道，一名9岁白血病男孩在进行骨髓移植后，出现了耐治疗的IV级移植物抗宿主病，他从母亲那里获得了体外扩增的间充质干细胞，进行注射治疗后，他的症状得到了缓解，没有表现出异源反应的迹象，这也是在如此严重的疾病中治愈存活下来的最成功的案例[2]。

另外，根据《Pediatr Transplant》上的研究报道，胎盘来源蜕膜基质细胞（DSCs）成功治疗小儿急性胃肠移植物抗宿主病[3]。在这项研究中，一名1岁的患儿在异基因造血干细胞移植后遭受具有生命威胁性的急性胃肠移植物抗宿主病，并对类固醇以及霉酚酸酯（MMF）产生耐药。最后接受了胎盘来源蜕膜基质细胞治疗，总体情况得到改善。经过4周的观察，患儿出现了完全缓解。

间充质干细胞治疗儿童脊髓性肌肉萎缩症

脊髓性肌肉萎缩是一种进行性神经退行性疾病，目前临床上没有好的治疗方式。一个临床研究报道了三个患有脊髓性肌肉萎缩的儿童使用异体骨髓间充质干细胞治疗后，显著改善了肌肉强度、面部表情、无呼吸机呼吸能力和说话能力。并认为，间充质干细胞发挥其治疗作用的机制可能是永久性的，而不是治疗性的修复作用[4]。

间充质干细胞治疗儿童支气管肺发育不良

支气管肺发育不良影响多达50%的新生儿健康，是早产婴儿最常见的长期肺部疾病。严重的支气管肺发育不良与神经发育障碍、肺动脉高压、肺心病等密切相关。在一项剂量递增的研究中发现，给予妊娠27周或更早出生的5- 14天大的极早产儿间充质干细胞治疗。与接受普通治疗的婴儿相比，接受间充质干细胞治疗的婴儿患支气管肺发育不良的程度较轻，炎症水平也较低[5]。

澳大利亚团队对5名患有支气管肺发育不良的婴儿（出生时孕期<28周），在孕期36周后进行静脉回输人羊膜上皮细胞，浓度为1*10^6 cells/kg，随访研究达到2年[6]。在6、12、18和24个月时，对任何不良事件、生长和呼吸、心脏和神经发育结果进行评估。

5名婴儿在2岁时都存活。停止吸氧的中位时间为24个月。其中2名婴儿患有肺动脉高压，到2岁时已经缓解。脑部核磁共振显示1名婴儿正常，2名有轻度到中度的白质丢失。神经残疾的诊断显示1名有偏瘫性脑瘫，3名全身发育迟缓，3名严重听力损失。没有观察到肿瘤形成的迹象，没有发生可归因于胎盘羊膜上皮细胞给药导致的长期不良事件。

间充质干细胞治疗儿童脑瘫

脑瘫主要表现为中枢性运动障碍以及姿势异常，还可伴有智力低下、癫痫、感知觉障碍、语言障碍及精神行为异常等，是引起小儿机体运动残疾的主要疾病之一。

最常见的原因是早产，早产导致高达15%的新生儿患有脑瘫。一项回顾47例患者的病例发现，无论是囊内还是静脉给药，间充质干细胞治疗都是最安全有效的。经间充质干细胞治疗后，患儿明显可观的表现，如：发热、呕吐和痉挛等所有症状在72小时内自行消失[7]。

在我国，2017年，通过卫计委备案的项目《脐带间充质干细胞/神经干细胞治疗小儿脑性瘫痪的临床研究》已经正式启动，旨在建立以干细胞移植为核心，集医疗、护理、康复、心理等为一体的规范化方案，延长患儿的生存时间，提高患儿生存质量，减轻家庭和社会负担。

间充质干细胞治疗儿童孤独症

自闭症谱系障碍的潜在病理，如免疫系统失调、脑灌注不足和炎症，可作为间充质干细胞治疗的靶点。在一项间充质干细胞治疗自闭症的临床试验中，37例自闭症患儿接受了异体间充质干细胞治疗。在治疗24周后，通过儿童自闭症评分量表、临床整体印象量表和异常行为检查表测量进行评估，发现与未接受间充质干细胞治疗的的儿童相比，接受间充质干细胞治疗的患儿自闭症症状严重程度明显减轻 [8]。

图片来源：Innovations in clinical neuroscience

今年6月，发表在《干细胞转化医学》杂志上的研究显示[9]，对于4-9岁自闭症谱系障碍患儿，间充质干细胞具有很好的神经炎症调节能力，通过临床I期实验证实了50%的患儿接受静脉注入人脐带组织间充质干细胞后，自闭症谱系障碍核心症状得到了很好的改善，表明了人脐带间充质干细胞输注在医学上是耐受良好的。

展望

儿童是祖国的希望，民族的未来，儿童的健康关乎着社会的进步、民族的兴旺以及一个家庭的幸福。近年来，儿童的健康问题越来越引起社会大众的关注，尤其是干细胞在儿童疾病中的应用研究越来越普遍，干细胞治疗儿童疾病在全球范围备受科学家的重视，相信随着干细胞技术的快速发展，干细胞对于孩子们的守护，会越来越好。

参考文献：

[1] Immunoregulation by Mesenchymal Stem Cells: Biological Aspects and Clinical Applications. J Immunol Res. 2015; 2015: 394917.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4417567/

[2] Mesenchymal Stromal Cells in Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation a Review and a Pilot Study in Children Treated With Decidua Stromal Cells for Acute Graft-versus-Host Disease. Front Immunol. 2020; 11: 567210.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7604265/

[3] Successful treatment with placenta-derived decidual stromal cells in a pediatric patient with life-threatening acute gastrointestinal graft-versus-host disease. Pediatr Transplant. 2017 Aug;21(5)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28612364/

[4] A Promising Future for Stem-Cell-Based Therapies in Muscular Dystrophies—In Vitro and In Vivo Treatments to Boost Cellular Engraftment. Int J Mol Sci. 2019 Nov; 20(21): 5433.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6861917/

[5] Stromal derived factor-1 mediates the lung regenerative effects of mesenchymal stem cells in a rodent model of bronchopulmonary dysplasia. Respir Res. 2017; 18: 137.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5506612/

[6] Malhotra, A,  Lim, R,  Mockler, JC,  Wallace, EM.  Two‐year outcomes of infants enrolled in the first‐in‐human study of amnion cells for bronchopulmonary dysplasia. STEM CELLS Transl Med.  2019; 1– 6.

[7] Wharton's Jelly Mesenchymal Stem Cell Administration Improves Quality of Life and Self-Sufficiency in Children with Cerebral Palsy: Results from a Retrospective Study. Stem Cells Int. 2019; 2019: 7402151.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6525822/

[8] Rational use of mesenchymal stem cells in the treatment of autism spectrum disorders. World J Stem Cells. 2019 Feb 26; 11(2): 55–72.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6397804/

[9] Sun JM, Dawson G, Franz L, Howard J, McLaughlin C, Kistler B, Waters-Pick B, Meadows N, Troy J, Kurtzberg J: Infusion of human umbilical cord tissue mesenchymal stromal cells in children with autism spectrum disorder. Stem Cells Transl Med 2020.

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