W14th l 16 l 内分泌高血压（全）**
CK's
Endocrine Notes
内分泌高血压
W14th l 16. 2019
陈康 编译
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要点
至少有14种内分泌紊乱，高血压可能作为最初的临床表现。内分泌性高血压的准确诊断为临床医生提供了一个独特的治疗机会:通过外科手术治愈或通过药物治疗获得显著疗效。
儿茶酚胺影响许多心血管和代谢过程---增加心率、血压、心肌收缩力和心脏传导速度。肾上腺素能受体的三种类型(α、β和多巴胺能受体D)及其亚型(α1、α2、β1、β2、β3、D1和D2)的鉴定使对内源性和外源性儿茶酚胺生理反应有更深入的理解。
分泌儿茶酚胺的肿瘤很少见，每年每100万人中有2-8例。然而，疑似、确认、定位和切除这些肿瘤很重要，因为
通过手术切除肿瘤可以治愈相关高血压，
存在致死性发作的风险，
至少10%的肿瘤是恶性的，
40%的肿瘤是家族性的，它们在先证者中的检测可能使其他家族成员得以早期诊断。
所有儿茶酚胺分泌肿瘤中大约40%是由种系突变导致的。导致嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的突变有两个通用转录信号:
簇1---编码在细胞对缺氧的反应中起作用的蛋白质的基因；
簇2---编码激活激酶信号的蛋白质基因。
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤必须通过尿液或血浆中分馏甲氧基肾上腺类（MNs）和儿茶酚胺浓度的增加进行生化确认。随后肿瘤应该用腹部和骨盆的CT扫描来定位。大约85%的肿瘤位于肾上腺，95%位于腹部/盆腔。
某些形式的术前药物制剂适用于所有儿茶酚胺分泌肿瘤患者，包括无症状且血压正常的患者。分泌儿茶酚胺肿瘤的手术切除是一种高风险的外科手术，需要有经验的外科医生-麻醉师团队。
高血压、血浆肾素活性抑制和醛固酮排泄增加是1955年首次描述的原发性醛固酮增多综合征的特征。
原发性醛固酮增多症最常见的亚型：
醛固酮生成腺瘤（APA）
双侧特发性醛固酮增多症（IHA）。
体细胞突变是大多数醛固酮生成腺瘤的原因，包括：
编码钾通道(KCNJ5)、
钠/钾ATP酶和钙ATP酶(ATPases)(ATP1A1和ATP2B3)、
电压依赖性C型钙通道(CACNA1D)
β-连环蛋白激活CTNNB1突变的基因突变。
使用血浆醛固酮与血浆肾素活性的比值作为病例筛查方法，然后使用醛固酮抑制作为确证试验，结果估计原发性醛固酮增多症在所有高血压患者中患病率为5%-10%。
原发性醛固酮增多症患者的治疗目标是预防与高血压、低钾血症、肾毒性和心血管损害相关的并发症和致死情况。了解原发性醛固酮增多症的原因有助于确定适当的治疗。血压正常化不应该是唯一的目标——循环醛固酮正常化或盐皮质激素受体阻断应该是所有原发性醛固酮增多症患者管理计划的一部分。
据估计，美国有6800万人患有高血压。大多数情况下，高血压为原发性(primary，即essential或特发性idiopathic)，但约有15%的亚组为继发性高血压。高血压的继发原因可分为：
肾脏原因(如肾实质或肾血管疾病)和
内分泌原因。
至少有14种内分泌紊乱，高血压可能是其最初的临床表现(表1)。内分泌性高血压的准确诊断为临床医生提供了一个独特的治疗机会:通过外科手术治愈或通过药物治疗获得显著疗效。内分泌性高血压的诊断和治疗方法---从高血压的经典肾上腺病因(如嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症)到垂体依赖性高血压(如库欣综合征、肢端肥大症)--在本章中进行综述。
CK's Endocrine Notes
肾上腺髓质和PPGL
W14th l Diseases 2019
陈康 编译
肾上腺髓质和儿茶酚胺
肾上腺髓质位于肾上腺的中央部分，占肾上腺总体积10%。肾上腺皮质和肾上腺髓质之间没有明确界限。肾上腺获得血液供应是通过：
膈下动脉的上、中、下分支；
来自肾动脉；
直接来自主动脉。
肾上腺动脉在包膜下分支并形成一个血管丛，该血管丛供应肾上腺皮质。一些血管丛动脉穿透皮层并供应髓质，毛细血管也会自皮质细胞排出，形成皮髓门系统。右侧肾上腺静脉很短，直接流入下腔静脉(inferior vena cava，IVC)。左肾上腺静脉与膈下静脉汇合为较大的静脉(膈总静脉，commonphrenic vein)流入左肾静脉。
肾上腺髓质细胞被称为嗜铬细胞(用铬盐染成棕色，英文为chromaffincells或pheochromocytes)。由于肾上腺素和去甲肾上腺素氧化成黑色素，细胞质颗粒被铬酸染色后变暗。嗜铬细胞在肾上腺中心对皮质醇起反应而分化；一些嗜铬细胞也迁移形成副神经节，位于主动脉两侧的嗜铬细胞集合。肾上腺髓质外最大的嗜铬细胞群位于肠系膜下动脉水平附近，被称为Zuckerkandl器官；其在胎儿中非常突出，是出生后第一年儿茶酚胺的主要来源。神经节前交感神经元接收来自脑桥、延髓和下丘脑神经元的突触输入，通过大脑提供交感神经活动的调节。来自下胸椎和腰椎节前神经元的轴突通过内脏神经直接支配肾上腺髓质细胞。
术语儿茶酚胺（catecholamine）是指含有儿茶酚(邻二羟基苯)以及带有氨基侧链---儿茶酚核(图1)的物质。肾上腺素合成并储存在肾上腺髓质，然后释放到体循环中。去甲肾上腺素不仅合成并储存在肾上腺髓质中，还储存在外周交感神经中。多巴胺是去甲肾上腺素的前体，存在于肾上腺髓质和外周交感神经中，主要作为中枢神经系统中的神经递质。
图1 儿茶酚胺的生物合成途径。
儿茶酚胺影响许多心血管和代谢过程。它们增加心率、血压、心肌收缩力和心脏传导速度。介导儿茶酚胺的生物作用的是G蛋白偶联受体激活。肾上腺素能受体的三种类型(α、β和多巴胺能受体)及其亚型(α1、α2、β1、β2、β3、D1和D2)的鉴定导致对内源性和外源性儿茶酚胺给药的生理反应的理解。2012年诺贝尔化学奖授予Brian K. Kobilka和Robert J. Lefkowitz，以表彰他们对G蛋白偶联受体的研究（相关内容可见公众号内链接：内分泌医学史 l 第二信使和激素作用的发现历史（全是诺贝尔奖））。
两种α受体压型
α1亚型是一种突触后受体，介导血管和平滑肌收缩；刺激引起血管收缩并增加血压。
α2受体位于突触前交感神经末梢；当被激活时，它们抑制去甲肾上腺素的释放。刺激引起中枢交感神经流出抑制和血压下降。
有三种主要的β受体亚型。
β1受体介导心脏效应，对异丙肾上腺素比肾上腺素或去甲肾上腺素更敏感。刺激会对心脏产生正性变力和变时作用，增加肾脏肾素分泌，并使脂肪细胞脂肪分解。
β2受体介导支气管、血管和子宫平滑肌松弛。刺激引起支气管扩张、骨骼肌血管扩张、糖原分解和交感神经末梢释放去甲肾上腺素增加。
β3受体调节能量消耗和脂肪分解。
D受体亚型
D1受体定位于脑、肾、肠系膜和冠状血管；刺激导致这些血管床血管扩张。
D2受体是突触前的；它们定位于交感神经末梢、交感神经节和大脑。刺激这些部位的D2受体分别抑制去甲肾上腺素的释放、抑制神经节传递和抑制催乳素的释放。
身体中的大多数细胞都有肾上腺素能受体。选择性α-肾上腺素能和β-肾上腺素能激动剂和拮抗剂的药理学发展促进了各种临床疾病的药物治疗。例如，β1拮抗剂(如阿替洛尔、美托洛尔)现在被认为是治疗心绞痛、高血压和心律失常的标准疗法。使用β2激动剂(如特布他林、沙丁胺醇)可导致支气管平滑肌舒张；这些药物通常在治疗哮喘的吸入制剂中使用。
儿茶酚胺的合成
儿茶酚胺是由酪氨酸通过羟基化和脱羧过程合成(见图1)。
酪氨酸来源：于摄入的食物或由肝脏苯丙氨酸合成，并通过主动转运进入神经元和嗜铬细胞。
酪氨酸羟化酶是限速酶：酪氨酸被酪氨酸羟化酶转化为3，4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，酪氨酸羟化酶是儿茶酚胺合成的限速步骤。
细胞内儿茶酚水平的增加下调了酪氨酸羟化酶的活性；
当儿茶酚胺响应刺激从分泌颗粒中释放时，细胞质儿茶酚胺被耗尽，酪氨酸羟化酶的反馈抑制被释放。
酪氨酸羟化酶的转录受糖皮质激素、环磷酸腺苷(cAMP)依赖性蛋白激酶、钙/磷脂依赖性蛋白激酶和钙/钙调素依赖性蛋白激酶的刺激。
α-甲基对酪氨酸(甲酪氨酸)是一种酪氨酸羟化酶抑制剂，可用于治疗分泌儿茶酚胺的肿瘤患者，以减少肿瘤中儿茶酚胺的合成。
脱羧：芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）催化多巴（DOPA）脱羧为多巴胺(见图1)。
多巴胺β-羟化酶羟基化：多巴胺被含铜酶多巴胺β-羟化酶主动转运到颗粒囊泡中，羟基化成去甲肾上腺素。抗坏血酸是辅因子和电子供体。该酶在结构上类似于酪氨酸羟化酶，并且可能共享相似的转录调节元件，并且两者都受到糖皮质激素和cAMP依赖性激酶的刺激。
这些反应发生在中枢神经系统、外周神经系统的肾上腺素能神经元的突触囊泡和肾上腺髓质的嗜铬细胞中。粒化囊泡的主要成分是多巴胺β-羟化酶、抗坏血酸、嗜铬粒蛋白A和三磷酸腺苷。
在肾上腺髓质，去甲肾上腺素从颗粒中释放到细胞质中，在细胞质中，苯乙醇胺N-甲基转移酶(PNMT)将其转化为肾上腺素(见图1)。肾上腺素然后被运送回另一个储存囊。PNMT的氮甲基化反应涉及作为甲基供体的腺苷甲硫氨酸以及氧和镁。PNMT表达受糖皮质激素的调节，糖皮质激素通过皮质髓质门系统在肾上腺髓质中高浓度存在。因此，主要分泌肾上腺素的儿茶酚胺分泌肿瘤位于肾上腺髓质。在正常的肾上腺髓质组织中，大约80%的儿茶酚胺是肾上腺素。
儿茶酚胺的储存和分泌
儿茶酚胺存在于肾上腺髓质和交感神经支配的器官中。儿茶酚胺储存在电子致密颗粒中，该颗粒还含有ATP、神经肽(如肾上腺髓质素adrenomedullin、促肾上腺皮质激素corticotropin即ACTH、血管活性肠多肽)、钙、镁和嗜铬粒蛋白。囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporters，VMAT)的主动转运促进了储存囊泡的吸收。VMAT中ATP驱动的泵维持一个高峰电梯度。对于每一个单胺运输，ATP被水解，两个氢离子从囊泡转运到胞质溶胶中。碘-123和131碘标记的间碘苄胍(MIBG)由VMAT导入肾上腺髓质的储存囊泡，这使得123碘-MIBG可用于儿茶酚胺分泌肿瘤的成像定位，131碘-MIBG可用于治疗恶性儿茶酚胺分泌肿瘤。儿茶酚胺的储存是动态的，不断有泄漏和再吸收。
应激刺激(如心肌梗塞、麻醉、低血糖)触发肾上腺髓质儿茶酚胺分泌。来自节前交感神经纤维的乙酰胆碱刺激烟碱胆碱能受体并引起肾上腺髓质嗜铬细胞去极化。去极化导致电压门控钙通道激活，导致分泌囊泡内容物胞吐。钙敏感受体似乎参与了胞吐过程。在胞吐过程中，所有的颗粒内容物被释放到细胞外空间。去甲肾上腺素通过激活突触前膜上的α2受体来调节自身的释放。突触前α2受体的刺激抑制去甲肾上腺素的释放(某些抗高血压药物如可乐定和胍法辛的作用机制)。儿茶酚胺是血浆中寿命最短的信号分子之一；循环儿茶酚胺的初始生物半衰期在10到100秒之间。大约一半的儿茶酚胺在血浆中循环，与白蛋白松散结合。因此，儿茶酚胺的血浆浓度波动很大。
儿茶酚胺代谢和失活
儿茶酚胺通过交感神经末梢的再摄取或通过两种酶途径的代谢(图2)从循环中去除，随后是硫酸盐结合和肾排泄。儿茶酚胺的大多数代谢发生在合成它们的同一细胞中。几乎90%在交感神经突触释放的儿茶酚胺被神经末梢局部吸收，称为摄取第一类（uptake 1）。可卡因、三环类抗抑郁药和吩噻嗪类药物可以阻断摄取第一类。神经元外组织也吸收儿茶酚胺，这被称为摄取第二类（uptake 2）。这些儿茶酚胺大多被儿茶酚-氧-甲基转移酶代谢(catechol-O-methyltransferase,COMT)。
尽管COMT主要在神经组织外发现，但肾上腺髓质中的O-甲基化是甲氧基肾上腺素(COMT将肾上腺素转化为甲氧基肾上腺素MN)的主要来源，也是通过3-羟基的甲基化来获得甲氧基去甲肾上腺素(COMT将去甲肾上腺素转化为甲氧基去甲肾上腺素NMN)的主要来源。S-腺苷甲硫氨酸被用作甲基供体，而这一酶促步骤需要钙。甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素被单胺氧化酶(MAO)氧化，通过氧化脱氨基作用生成香草酸(vanillylmandelic acid，VMA)。MAO也可能将肾上腺素和去甲肾上腺素氧化成3，4-二羟基扁桃酸，然后被COMT转化成VMA。MAO位于线粒体的外膜上。在储存囊泡中，去甲肾上腺素受到保护而免于MAO代谢。MAO和COMT将多巴胺代谢为高香草酸(homovanillic acid，HVA，图2)。
图2 儿茶酚胺代谢
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
肾上腺髓质嗜铬细胞和交感神经节产生的分泌儿茶酚胺的肿瘤分别被称为嗜铬细胞瘤（pheochromocytomas）和分泌儿茶酚胺的副神经节瘤（catecholamine-secretingparagangliomas）。由于这些肿瘤具有相似的临床表现并采用相似的方法治疗，曾有许多临床医生使用术语嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）来指代肾上腺嗜铬细胞瘤和分泌儿茶酚胺的肾上腺外副神经节瘤。然而，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的区别是很重要的，因为二者的相关肿瘤、恶性肿瘤风险和基因检测不同。分泌儿茶酚胺的肿瘤是罕见的，每年发病率为2-8例/100万人。根据对门诊患者高血压继发原因的筛查研究，嗜铬细胞瘤（在继发性高血压中的）患病率估计为0.1%-0.6%。然而，怀疑、确认、定位和切除这些肿瘤很重要，因为：
通过手术切除肿瘤可治愈相关的高血压；
存在致死性发作的风险；
至少10%的肿瘤是恶性的；
这些肿瘤40%是家族性的，并且它们在先证者中的检测可能帮助在其他家族成员中早期诊断。
历史
关于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的历史可见公众号内内容：
1886年，Frankel首次认识到肾上腺髓质肿瘤与症状之间的联系。他描述了18岁的FrauleinMinna Roll，她患有间歇性的心悸、焦虑、眩晕、头痛、胸痛、冷汗和呕吐。她脉搏有力（hard,noncompressible pulse），且有视网膜炎。尽管接受了“champagnetherapy”和乙醚注射，她还是去世了。尸检时，最初认为双侧肾上腺肿瘤是血管肉瘤，但后来嗜铬细胞阳性反应证实嗜铬细胞瘤。随后在2007年发表的一项研究记录了Fraulein Roll的四个在世亲属中存在生殖系（或种系）RET原癌基因突变——证明了最初患者及其家人患有多发性内分泌肿瘤2型(MEN 2)。
由皮克在1912年提出的术语嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）来源于希腊语单词phaios(dusky，暗的)、chroma (color，颜色)和cytoma(tumor，肿瘤)--描述当细胞内儿茶酚胺暴露于重铬酸盐时由细胞内儿茶酚胺氧化引起的暗染色反应。1926年，瑞士洛桑的César Roux和明尼苏达州罗切斯特的Charles Mayo成功地通过外科手术切除了腹部分泌儿茶酚胺的肿瘤。1929年，人们发现嗜铬细胞瘤含有过量的升压物质。随后，从嗜铬细胞瘤组织中分离出肾上腺素(1936年)和去甲肾上腺素(1949年)。1950年，人们发现嗜铬细胞瘤患者尿液中肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的排泄量增加。
临床表现
分泌儿茶酚胺的肿瘤在男性和女性中发生的频率相同，主要发生在30-50岁。这些肿瘤在儿童中很少见，一旦被发现，它们可能是多灶性的，并伴有遗传综合征。表2中列出的症状是由循环儿茶酚胺浓度过高的药理作用引起的。相关高血压可能是持续性的或阵发性的，在症状前阶段被诊断为嗜铬细胞瘤的患者可能血压正常。血压的不稳定性可归因于儿茶酚胺的间歇性释放、慢性容量衰竭和交感神经反射受损。除了容量减少之外，交感神经血管调节的改变可能在体位性低血压中起作用，这可以在嗜铬细胞瘤患者中观察到。直立性低血压的症状(如头晕、晕厥前、晕厥)可能是主要表现，尤其是肾上腺素为主或多巴胺为主的肿瘤患者。
发作性症状可能出现在表现极其多变的症状或突发症状中，但通常包括强有力的心跳、苍白、震颤、头痛和出汗。这种症状可能始于胸部“急促rush”感觉和呼吸急促，随后是强有力的心跳和搏动性头痛。与发作相关的外周血管收缩会导致手脚冰冷和脸色苍白。身体发热和出汗的感觉增加是在发作结束时出现的常见症状。发作可能是自发的，也可能是由体位改变、焦虑、药物(如β肾上腺素能阻滞剂、甲氧氯普胺、麻醉剂)、锻炼或增加腹内压力的动作(如体位改变、提举、排便、锻炼、结肠镜检查、妊娠、外伤)引起的。尽管在患者群体中经历的发作类型变化很大，但对每个患者来说，发作模式往往是固定的。发作可能每天出现多次，也可能每月才出现一次。嗜铬细胞瘤的典型持续时间是15-20分钟，但也可能更短或持续数小时。然而，临床医生必须认识到，大多数有症状发作的患者并非嗜铬细胞瘤(表3)。
嗜铬细胞瘤的其他临床症状包括高血压性视网膜病、直立性低血压、心绞痛、恶心、便秘(巨结肠可能的症状)、高血糖症、糖尿病、高钙血症、雷诺现象、网状青斑、红细胞增多症和肿瘤的占位效应。尽管高钙血症可能是MEN2A患者原发性甲状旁腺功能亢进的标志，但在大多数嗜铬细胞瘤患者中，这是一个孤立发现，可通过切除分泌儿茶酚胺的肿瘤来解决。此外，降钙素的分泌部分是儿茶酚胺依赖的过程；嗜铬细胞瘤患者的血清降钙素浓度经常轻度升高，但通常与MEN2无关。空腹高血糖和糖尿病部分是由α肾上腺素能抑制胰岛素释放引起的。排尿和排便引起的无痛性血尿和阵发性发作与膀胱副神经节瘤有关。
一些可能主导临床表现的协同分泌激素包括：
促肾上腺皮质激素(库欣综合征)；
甲状旁腺激素相关肽(高钙血症)；
血管加压素(抗利尿激素分泌不当综合征)；
血管活性肠肽(水样腹泻)；
生长激素释放激素(肢端肥大症)。
心脏表现：
心肌病和充血性心力衰竭是由嗜铬细胞瘤引起的症状表现中，临床医生最常未识别的症状。无论是扩张型还是肥厚型心肌病，肿瘤切除后均可完全逆转。
此外，伴有心室心尖气球样膨胀的Takotsubo心肌病也可能是嗜铬细胞瘤的表现。
血管造影显示冠状动脉正常的心肌炎和心肌梗死也可为是嗜铬细胞瘤的心脏表现。
心肌炎的特征是炎性细胞浸润和局灶性收缩带坏死。
许多体格检查的发现可能与易患嗜铬细胞瘤的遗传综合征有关。这些发现包括：
视网膜血管瘤；
虹膜错构瘤；
马凡样体态（marfanoid body habitus）；
牛奶咖啡斑，
腋窝雀斑，
皮下神经纤维瘤以及眼睑和舌头上的粘膜神经瘤。
尽管儿茶酚胺的循环水平很高，但一些嗜铬细胞瘤患者无症状。这种类型很可能反映出与慢性刺激有关的肾上腺素能受体脱敏。
由于在有腹部症状的患者中CT或MRI的应用越来越广泛，嗜铬细胞瘤和腹部副神经节瘤可能在许多患者出现任何症状之前就被检测为意外肾上腺肿块。在广泛使用计算机断层成像的时代，大约60%的肾上腺嗜铬细胞瘤患者由于其他原因在成像时偶然发现其肾上腺肿瘤。通常在无症状患者中偶然发现的这些肿瘤可很小(< 3厘米)，但也可有直径可能高达10厘米。
在根据症状进行检测时，嗜铬细胞瘤的平均直径为4.5cm(图3)。在有嗜铬组织的地方可发现副神经节瘤:
沿主动脉旁交感神经链；
在Zuckerkandl器官内(肠系膜下动脉的起点)；
在膀胱壁；
以及沿颈部或纵隔的交感神经链。
图3 71岁男性，腹部CT增强，意外发现右侧肾上腺肿块
在出生后早期，肾上腺外交感副神经节组织是突出的；后来退化，留下与迷走神经、颈动脉、主动脉弓、肺血管和肠系膜动脉相关的残余灶。
副神经节瘤的其他部位包括颈部、房内心脏隔膜、精索、阴道、阴囊和骶尾部。
头颈部副神经节瘤(如颈动脉体瘤carotidbody tumors、（颈）血管球瘤glomus tumors、（膀胱）化学感受器chemodectomas)常源于副交感神经组织，多数儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类MNs无过度分泌。纵隔、腹部和骨盆的副神经节瘤通常起源于交感神经嗜铬组织，通常有儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类分泌过多。
综合征形式的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
多发性内分泌肿瘤型2A
MEN2A(以前称为Sipple综合征)是一种常染色体显性疾病，具有与年龄相关的外显率。MEN2A的特征是：
所有患者有甲状腺髓样癌(MTC)，
50%肾上腺素能(肾上腺素和甲氧基肾上腺素为主)嗜铬细胞瘤(通常是双侧的，经常不同步发生)
20%的原发性甲状旁腺功能亢进
5%的皮肤淀粉样苔藓变性：皮肤淀粉样苔藓是一种瘙痒性、丘疹性、鳞状和色素性皮肤病变，通常位于肩胛间区或四肢伸肌表面
非常罕见先天性巨结肠病。
MTC通常在诊断嗜铬细胞瘤之前检测到。MEN2A的患病率约为每200,000例活产中有1例。在MEN2A患者中，已经记录了贯穿整个RET(转染过程中重排，rearranged during transfection)原癌基因的许多活化突变。RET位于染色体10q11.2上，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶，通过激活PI3K/AKT(phosphoinositide 3-kinase，磷酸肌醇3-激酶)和MAPK/ERK(mitogen-activated protein kinase/ extracellular signal-regulatedkinase，丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶)信号通路参与细胞增殖和凋亡调节。RET基因的7个特异性外显子(第8、10、11、13、14、15或16外显子)的功能增益突变可组成型激活RET。MEN2A家族的大多数突变(> 90%)涉及RET外显子10(密码子609、611、618和620)或11(密码子630或634)。85%的MEN2A个体在第634位密码子上有突变，尤其是p . Cys 634 Arg(c . 1900C> T)。
先天性巨结肠症的特征是远端结肠副交感血管丛中缺乏自主神经节细胞，这导致便秘、巨结肠或梗阻。先天性巨结肠可能发生在MEN2A患者中，该患者在RET原癌基因(外显子10:密码子609，611，618，620)中具有Janus突变(一种突变同时作为功能增益和功能丧失突变)。需要对便秘/顽固性便秘（constipation/obstipation）进行鉴别很重要，包括：
MEN2A患者因Hirschsprung病引起的便秘/便秘；
MEN2B神经节神经瘤病所致的便秘/便秘；
或儿茶酚胺大量升高患者所见的结肠麻痹作用（最常见于广泛的转移性副神经节瘤或嗜铬细胞瘤患者）。
多发性内分泌肿瘤型2B
MEN2B(以前称为Gorlin综合征)也是一种常染色体显性遗传疾病，具有与年龄相关外显率，约占MEN2病例的5%。MEN2B的特征是：
所有患者均有甲状旁腺细胞癌；
50%为肾上腺素能(肾上腺素和甲氧基肾上腺素为主)嗜铬细胞瘤；
大多数患者为皮肤粘膜神经瘤(通常累及舌、唇和眼睑)；
以及骨骼畸形(如脊柱后凸、脊柱前凸)、关节松弛、有髓角膜神经（myelinated corneal nerves）和肠神经节神经瘤(intestinal ganglioneuromas)。
MEN2B相关肿瘤是由RET蛋白胞内结构域的突变引起的。外显子16中的单个甲硫氨酸-苏氨酸错义突变(p . Met918Thr;c.2753 T>C)是95%以上的MEN2B病例的原因。在4%的MEN2B家族中发现了另一个突变，即第15外显子第883位密码子的丙氨酸到苯丙氨酸的突变。
超过95%的MEN2A患者和超过98%的MEN2B患者在RET原癌基因中有可识别的突变。MEN2中的嗜铬细胞瘤具有肾上腺素能(肾上腺素和甲氧基肾上腺素是主要的)生物化学表型，这一认知指导遗传检测。对于伴发表型疾病(如MTC)或肾上腺素能生化表型嗜铬细胞瘤(单侧或双侧)的患者，应考虑进行RET原癌基因突变的遗传检测。在MEN2家族中，临床诊断为MEN2的家族成员应首先进行基因检测。如果发现RET突变，所有状态不明确的家庭成员都应进行基因分型。在进行基因检测之前，应该考虑进行基因咨询。在已知MEN2家族中，出生后不久的基因检测有助于甲状腺及时手术治疗(参见MEN2)。
冯·希佩尔-林道病（vonHippel-Lindau Disease）
冯·希佩尔-林道(VHL)综合征是一种常染色体显性疾病，可表现为多种良性和恶性肿瘤:
去甲肾上腺素能(去甲肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素为主)嗜铬细胞瘤或副神经节瘤(纵隔、腹部、骨盆)；
血管母细胞瘤(涉及小脑、脊髓或脑干)；
视网膜血管瘤、
透明细胞肾细胞癌、
胰腺神经内分泌肿瘤、
中耳内淋巴囊瘤、
胰腺浆液性囊腺瘤、
附睾和阔韧带乳头状囊腺瘤。
检测嗜铬细胞瘤的平均年龄为20-29岁。VHL综合征的患病率介于1/35,000-1/91,000之间。位于染色体3p25-26上的VHL肿瘤抑制基因编码一种调节泛素化和缺氧诱导因子(HIFs)蛋白体降解的蛋白质。VHL功能丧失突变导致缺氧反应的不当激活——促进糖酵解、血管生成和增殖。基因型-表型相关性可用于将患者分为两组:
1型：1型综合征的家族患者具有导致VHL蛋白生物活性完全丧失的突变，并且发生嗜铬细胞瘤的风险非常低；
2型：2型综合征家系患者具有允许VHL蛋白残留活性的错义突变，并且有发生嗜铬细胞瘤高风险。
对于患有双侧去甲肾上腺素能(以去甲肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素为主)嗜铬细胞瘤、年轻时(如≤45岁)诊断为单侧去甲肾上腺素能嗜铬细胞瘤或伴有共表型疾病(如视网膜血管瘤)的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的患者，应考虑对VHL综合征进行基因检测。
发生在MEN2患者中的嗜铬细胞瘤主要产生肾上腺素及其主要代谢物——甲氧基肾上腺素，而发生在VHL综合征患者中的嗜铬细胞瘤主要产生去甲肾上腺素及其主要代谢物——甲氧基去甲肾上腺素。这些生化表型是由突变特异性差异基因表达引起的。PNMT在MEN2相关肿瘤(肾上腺素和甲氧基肾上腺素谱)中过表达，在VHL相关肿瘤(去甲肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素谱)中低表达。此外，与VHL患者相比，MEN2患者中出现的嗜铬细胞瘤具有增加的酪氨酸羟化酶活性；这种差异解释了MEN2患者儿茶酚胺和代谢物水平较高的原因。
1型神经纤维瘤病
神经纤维瘤病1 (Neurofibromatosis 1，NF1)，以前被称为冯雷克林豪森病（Recklinghausendisease），是最常见的遗传综合征之一，患病率为1/2000-1/5000人。NF1是一种100%外显率的常染色体显性疾病，其特征为:
神经纤维瘤、
多发性咖啡斑、
腋窝和腹股沟雀斑、
虹膜错构瘤(Lisch结节)、
骨异常、
中枢神经系统胶质瘤、
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、
大头畸形macrocephaly
和认知缺陷。
虽然外显率是100%，但NF1特征的表达是可变的。大约3%的NF1患者出现儿茶酚胺分泌性肿瘤。在这些患者中，分泌儿茶酚胺的肿瘤通常为孤立的良性肾上腺嗜铬细胞瘤，偶尔为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，很少为腹部直肠周围副神经节瘤。由于其他原因检查，肾上腺嗜铬细胞瘤在影像检查中经常被发现为偶发的肾上腺肿块。
位于染色体17q11.2上的NF1肿瘤抑制基因编码神经纤维蛋白，其下调RAS蛋白和下游RAS-RAF-MAPK信号级联。NF1突变失活会可导致疾病。除非嗜铬细胞瘤患者表现出符合NF1诊断的其他临床特征，否则不建议对NF1基因进行基因检测。
先天性红细胞增多症
HIF2α中最常见的先天性红细胞增多症相关的体细胞突变，也容易导致嗜铬细胞瘤和副神经节瘤发生，此类突变导致HIF2α稳定，并由此HIF2α相关基因(例如促红细胞生成素基因)上调。患有HIF2α突变的患者可有先天性红细胞增多症、多发性副神经节瘤和生长抑素瘤风险。这些HIF2α体细胞突变仅发生在女性合子后神经嵴前体细胞中。另外两种与先天性红细胞增多症相关的突变与嗜铬细胞瘤和副神经节瘤有潜在联系，包括VHL(Chuvash红细胞增多症，但此类患者尚未报告出现嗜铬细胞瘤或副神经节瘤)和含有脯氨酰羟化酶结构域2 (prolyl hydroxylase domain 2，PHD2)的蛋白(迄今仅报告一例患者)。
卡尼三联征（CarneyTriad）
卡尼三联征(胃肠道间质瘤、肺软骨瘤和分泌儿茶酚胺的副神经节瘤；较不常见的肿瘤包括食管平滑肌瘤和肾上腺腺瘤)是另一种与分泌儿茶酚胺的肿瘤相关的综合征。
这种综合征是一种罕见的(据报道有150例患者)原因不明的疾病，主要影响年轻女性。
胃间质瘤通常是多中心源性的，并与早期肝转移有关；然而，大多数受影响的患者病程非常缓慢。
肺软骨瘤是良性的，如果没有症状，不需要特殊治疗。
副神经节瘤分泌儿茶酚胺，发现后应切除。
卡尼三联征的其他特征包括食管平滑肌瘤和肾上腺皮质腺瘤。食管平滑肌瘤是良性的，通常无症状。肾上腺皮质腺瘤可能无功能或可自主分泌皮质醇。
卡尼三联征的分子发病机制与琥珀酸脱氢酶(SDH)复合物通过SDHC基因位点特异性高甲基化的下调有关。
先天性心脏病
紫绀型先天性心脏病和嗜铬细胞瘤/副神经节瘤之间的联系已被认识超过50年。潜在的发病机制似乎是编码HIF2α的EPAS1的功能获得体细胞突变。EPAS 1残基530和531的突变导致组成型HIF2α活化，导致紫绀型先天性心脏病患者中嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的发生。慢性缺氧环境中的EPAS1突变增强了HIF2α的致肿瘤特性。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的其他遗传形式
导致嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的突变有两个通用转录信号(表4):
簇1--编码在细胞对缺氧反应中起作用的蛋白质基因；簇1肿瘤大多为肾上腺外副神经节瘤(VHL除外，VHL大多数肿瘤位于肾上腺)，几乎所有肿瘤都具有去甲肾上腺素能生化表型
簇2--编码激活激酶信号的蛋白质基因。簇2肿瘤通常是肾上腺嗜铬细胞瘤，具有肾上腺素能生化表型。
自1990年以来，已报道了18个嗜铬细胞瘤/副神经节瘤易感基因:NF1、RET、VHL、SDHD、SDHC、SDHB、EGLN1 (PHD2)、EGLN2(PDH1)、KIF1B、SDHAF2、IDH1、TMEM127、SDHA、MAX、HIF2A、MDH2、FH和DNMT3A。
琥珀酸脱氢酶基因突变
家族性副神经节瘤的大多数病例是由组成线粒体复合体II部分的SDH(琥珀酸:泛醌氧化还原酶)亚单位基因(SDHB、SDHC、SDHD、SHDA和SDHAF2)的突变引起。SDHx基因被认为是肿瘤抑制基因，编码形成线粒体复合体II蛋白质，线粒体复合体II是Krebs循环和线粒体电子传递链之间的关键环节。琥珀酸脱氢酶是一种异四聚体蛋白复合物，由核基因编码的四个亚单位组成。
SDHA和SDHB形成催化域；
SDHC和SDHD将复合体锚定在线粒体内膜上；
装配因子SDHAF1和SDHAF2是复合体功能和结构完整性所必需的；
琥珀酸脱氢酶基因的缺陷导致琥珀酸累积，琥珀酸累积是2-酮戊二酸依赖性双加氧酶(2- oxoglutarate-dependentdioxygenases，如HIF脯氨酰羟化酶和组蛋白或DNA去甲基化酶)的竞争性抑制剂，其导致HIF同工型稳定和低氧信号激活以及表观遗传修饰。
在SDHD或SDHAF2突变患者中，外显率取决于突变的父母来源。除了极少数例外，当突变从母亲遗传时，这种疾病并不表现出来，但当从父亲遗传时，这种疾病是高度外显的。这种现象被称为母源印记（maternal imprinting.）。
TMEM127突变
TMEM127是哺乳动物雷帕霉素(mTOR)效应蛋白靶标的负调节因子。在一项对990例嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者的研究中，在20例肾上腺肿瘤患者(7例双侧)中发现TMEM127种系突变，其中5例有嗜铬细胞瘤家族史。在547例散发性嗜铬细胞瘤(单侧肾上腺肿瘤，家族史阴性)患者中，11例(2%)有TMEM127突变。
MAX突变
MYC相关因子X（MYC-associatedfactor X）的基因功能缺失突变与家族性嗜铬细胞瘤相关。在对三名家族性嗜铬细胞瘤患者(在之前描述的九个易感基因中没有突变)的初步研究中，发现了MAX生殖系突变。MAX是调节细胞增殖、分化和凋亡的MYC-MAX-MXD1转录因子的组成部分。在此研究扩展中，59例疑似家族性嗜铬细胞瘤患者(基于发病年龄< 30岁、双侧嗜铬细胞瘤或阳性家族史)，有5例(8.5%)发现了MAX突变。
FH突变
在598例嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者中，有5例(1%)在编码富马酸水合酶的FH基因中发现种系突变，而在已知的易感基因突变中没有突变。在临床上，FH突变患者中转移性表型和多发性肿瘤的发生率明显高于没有突变患者。
基因检测
如果患者有以下一种或多种疾病，则应考虑进行基因检测:
副神经节瘤，
双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，
单侧肾上腺嗜铬细胞瘤和嗜铬细胞瘤/副神经节瘤家族史，
年轻时发病的单侧肾上腺嗜铬细胞瘤(< 45岁)，
提示上述综合征疾病之一的其他临床发现。
基于嗜铬细胞瘤/副神经节瘤家族史而有患病风险的无症状患者，只有在受影响的家庭成员具有已知突变的情况下，才应进行基因检测。基因检测可能很复杂，对一个家庭成员检测会对相关个体产生影响。建议进行遗传咨询，以帮助家庭理解遗传检测结果的含义，协调对有风险的个体检测，并帮助家庭解决检测过程之前、之中或之后可能出现的心理社会问题。
已经提出了基于生化表型、年龄和肿瘤的顺序遗传检测流程。然而，遗传测试领域正在迅速发展，并且在许多临床实验室，顺序遗传测试不再进行，因为将下一代测序技术（NGS）作为一个涵盖所有临床可用突变的成本更低（Nat RevEndocrinol. 2017;13(4):233–247）。
琥珀酸脱氢酶（SDH）突变携带者的评估和监测
如果在先证者的亲属中发现SDHx突变，则应进行每年临床评估(包括血压检查和生化检测)，以便及早发现嗜铬细胞瘤/副神经节瘤。缺乏前瞻性研究来指导监测频率、开始年龄和监测类型。
从10岁左右开始，应每年对SDHx突变的所有携带者进行血浆分馏甲氧基肾上腺素类（MNs）或24小时尿液分馏甲氧基肾上腺素类（MNs）和儿茶酚胺的生化检测。因为副神经节瘤可能无功能或在儿茶酚胺分泌自主性明显之前被发现，建议定期进行影像学检查。例如，处于风险中的SDHx(例如，SDHD和SDHAF2的父系遗传)突变携带者应该每2-3年对腹部、骨盆、胸部和颈部进行一次磁共振成像；应每5年进行一次全身成像，使用123I-MIBG闪烁照相术或镓68 (68-Ga) 1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-奥曲肽酸(DOTATATE)正电子发射断层扫描术（PET）即Ga68-Dotatate-PET。SDHx突变患者有发生肾细胞癌风险(尽管风险较低)，定期腹部横断面成像也可筛查这种可能性。此外，随着新的肿瘤关联确定，将需要进行更多监测检查。例如，一些报告已经确定了SDHx突变和垂体肿瘤风险之间的联系。如果这种风险被证明是真实的和临床上重要的，那么垂体导向的磁共振成像可能成为监测计划的一部分。
诊断检查
鉴别诊断
许多疾病可引起类似嗜铬细胞瘤的体征和症状，提示临床医生对嗜铬细胞瘤进行检查(见表3)。这些疾病涉及许多医学领域，包括：
内分泌疾病(如原发性性腺功能减退症)、
心血管疾病(如特发性直立性低血压)、
心理疾病(如惊恐障碍)、
药理学原因(如肾上腺素能抑制剂停药)、
神经疾病(如体位性直立性心动过速综合征)
其他疾病(如肥大细胞疾病)。
事实上，大多数接受嗜铬细胞瘤检测的患者都不是该诊断。此外，在几种临床情况下，分馏儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类的水平可能会升高，包括：
停药 (如可乐定、酒精)；
任何急性疾病(如蛛网膜下腔出血、偏头痛、先兆子痫)；
多种药物(如三环类抗抑郁药、左旋多巴、丁螺环酮、抗精神病药、可卡因、苯环利定、苯丙胺、麻黄碱、伪麻黄碱、苯丙醇胺、异丙肾上腺素)(表5)。
病例发现
患者有以下一种或多种情况应怀疑嗜铬细胞瘤:
亢奋发作(高肾上腺素能发作，如自限性非持续性强心悸、出汗、头痛、震颤或苍白)
顽固性高血压
易患分泌儿茶酚胺的肿瘤家族综合征(例如，VHL NF1的MEN2)
嗜铬细胞瘤家族史
偶然发现的肾上腺肿块，其影像学特征符合嗜铬细胞瘤
麻醉、手术或血管造影术期间的加压反应
年轻 (< 20岁)起病高血压
特发性扩张型心肌病
紫绀型先天性心脏病
尿液和血浆中分馏甲氧基肾上腺素类和儿茶酚胺测定
图4 儿茶酚胺分泌肿瘤的评估和治疗
临床疑似情况(详情见正文)：
阵发性症状(尤其是高血压)；
间歇性、异常不稳定或难以治疗的高血压；
嗜铬细胞瘤或相关疾病的家族史；
意外发现的肾上腺肿块。
CT，计算机断层扫描；18FDG，18F-氟脱氧葡萄糖；68Ga-DOTATATE，68-镓1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）-奥曲肽酸; 123I-MIBG，碘123标记的间碘苄胍；Mets，甲氧基肾上腺素类；MRI，磁共振成像；nl，正常；Nmet，甲氧基去甲肾上腺素；PET，正电子发射断层扫描。
在梅奥诊所（Mayo Clinic），最可靠的病例检测策略是24小时尿检测分馏甲氧基肾上腺素类和儿茶酚胺(敏感性，98%；特异性，98%)。由于血浆分馏甲氧基肾上腺素类假阳性率较高，应将其保留给高度临床怀疑病例。在下列情况下，嗜铬细胞瘤的可疑指数应较高:
顽固性高血压；
伴有苍白色的发作；
嗜铬细胞瘤家族史；
易患嗜铬细胞瘤的遗传综合征(如MEN2)；
切除嗜铬细胞瘤的既往病史和复发性高血压或发作的当前病史；
以及意外发现的符合嗜铬细胞瘤影像学特征的肾上腺肿块（表6）。
此外，血浆分馏甲氧基肾上腺素测定是儿童患者良好的一线检测，因为在儿童患者获得完整的24小时尿是困难的。尿中多巴胺或血浆甲氧基酪胺的测定在检测具有选择性多巴胺高分泌的罕见肿瘤中非常有用，因为血浆甲氧基肾上腺素部分不是多巴胺的直接代谢物，在多巴胺分泌肿瘤中可能是正常的。
分馏甲氧基肾上腺素类和儿茶酚胺的24小时尿液采集应包括尿肌酐检测，以验证采集是否充分。大多数24小时尿分馏甲氧基肾上腺素类测定的诊断临界值是基于正常血压志愿者参考组得出的正常范围，这可能导致过多的假阳性试验结果。例如，在血压正常的实验室志愿者中，第95个百分位数是甲氧基去甲肾上腺素428 μg和甲氧基肾上腺素200 μg，而在作为常规临床实践的一部分接受嗜铬细胞瘤检测但未患肿瘤的个体中，相应值分别可比正常志愿者高71%和51%(甲氧基去甲肾上腺素< 900 μg，甲氧基肾上腺素< 400 μg)。
尽管在诊断评估期间患者最好不要接受任何药物治疗，但大多数药物治疗仍可继续。三环类抗抑郁药是最常干扰24小时尿儿茶酚胺和代谢物解读的药物。为了有效筛查分泌儿茶酚胺的肿瘤，表5中列出的三环类抗抑郁药和其他精神活性药物的治疗应逐渐减少，并在激素评估前至少2周停止。在某些临床情况下，禁用某些药物(如抗精神病药)，如果病例检测呈阳性，则需要对腹部和骨盆进行CT或MRI检查，以排除分泌儿茶酚胺肿瘤。此外，儿茶酚胺分泌可在身体应激或疾病(例如中风、心肌梗塞、充血性心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停)的情况下轻度增加。对于需要重症监护室住院治疗的患者，分馏甲氧基肾上腺素类或儿茶酚胺没有可靠参考范围。因此，在这些临床情况下，儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类需要逐个病例进行评估。
用于评估嗜铬细胞瘤的其他检验
肾衰竭情况下的诊断
人为嗜铬细胞瘤（FactitiousPheochromocytoma）
定位诊断
在生化研究确认儿茶酚胺分泌肿瘤的诊断之前，不应启动定位检查(见图4)。腹部和骨盆的CT或MRI应是首选定位检查(敏感性>95%；特异性> 65%)。约85%的肿瘤位于肾上腺，95%位于腹部和骨盆。分泌儿茶酚胺的副神经节瘤最常见的部位包括：
上腹部主动脉旁区，占46%；
下腹主动脉旁区，29%；
膀胱，10%；
纵隔，10%；
头部和颈部，3%；
骨盆，2%。
成像表型
符合良性皮质腺瘤的影像学特征包括:
圆形且均匀的密度；
边缘清晰的平滑轮廓；
直径通常小于3cm；
单侧定位；
非增强CT衰减值低(如< 10 HU)；
在施用造影剂后10分钟内快速廓清造影剂；
T1加权和T2加权的MRI序列上与肝脏呈等强度；
以及MRI上脂质的化学位移证据(见表6)。
符合嗜铬细胞瘤影像表型包括：
20 HU以上的非增强CT衰减；
CT上静脉造影剂的显著增强(见图3)；
T2加权MRI上的高信号和异相图像上无信号丢失(图5)；
囊性和出血性改变；
可能为双侧的可变大小。
虽然有人建议，明显单纯性肾上腺囊肿的患者不需要激素评估，但嗜铬细胞瘤偶尔可以类似肾上腺囊肿。
图5 34岁女性，近期出现心悸和高血压，其腹部MRI
68Ga-DOTATATE-PET/CT和123I-MIBG闪烁扫描
图6 68Ga-DOTATATE-PET和123I-MIBG成像
其他定位方法
治疗
嗜铬细胞瘤的治疗首选手术完全切除。手术存活率为98%-100%，并且高度依赖于内分泌专家、内分泌外科医生和麻醉师团队技能。最常见的并发症是术中血压不稳定和术后低血压。精心的术前药物准备是成功治疗的关键。大多数儿茶酚胺类肿瘤是良性的，可以完全切除。肿瘤切除术通常能治愈高血压。
术前管理
所有分泌儿茶酚胺的肿瘤患者，包括无症状且血压正常患者，都需要某种形式的术前药物准备。但是，没有随机对照试验比较不同方法。联合应用α-肾上腺素能阻滞和β-肾上腺素能阻滞是控制血压和预防术中高血压危象的一种方法。α-肾上腺素能阻滞应在术前7-10天开始，以使血压正常化并使收缩的血容量扩张。对于近期心肌梗死、儿茶酚胺心肌病或儿茶酚胺诱发血管炎患者，术前α肾上腺素能阻滞持续时间应更长。应每天两次在患者处于坐姿和站立姿势情况下监测血压。目标血压是同年龄的正常血压低值(例如，坐姿<120/80mmHg)，且收缩压大于90mmHg(站立位)；这两个目标都应根据患者年龄和伴发疾病进行校正。体位性低血压不是治疗目标，而是副作用。因此，在α-肾上腺素能阻滞的第2天或第3天，由于儿茶酚胺诱导的容积收缩和与α-肾上腺素能阻滞相关的体位性低血压，应鼓励患者开始高钠饮食(≥5000mg/天)。充血性心力衰竭或肾功能不全患者禁用此种程度容量扩张。在达到足够的α-肾上腺素能阻滞后，起始β-肾上腺素能阻滞，通常在术前2-3天。
α肾上腺素能阻滞剂
β肾上腺素能阻滞剂
儿茶酚胺合成抑制剂
钙通道阻滞剂
急性高血压危象
手术前或手术中可能出现急性高血压危象，应静注硝普钠、酚妥拉明或尼卡地平进行治疗(见表9)。硝普钠是术中控制高血压发作的理想血管扩张剂，因为它起效快，作用持续时间短。可以每分钟0.5-5ug/kg体重的静脉输注量给药，并每隔几分钟根据目标血压反应进行调整；为了使稳态硫氰酸盐浓度保持在1mmol/L以下，长时间输注的速率应不超过每分钟3ug/Kg。酚妥拉明是一种短效、非选择性α肾上腺素能阻滞剂，以冻干形式存在于5mg小瓶中。给予初始试验剂量1mg，如有必要，随后重复5mg大剂量或连续输注。大剂量注射后对酚妥拉明的反应2-3分钟最大，持续10-15分钟。尼卡地平可以以每小时5mg的输注速率起始，并可调整以控制血压(输注速率可每15分钟增加2.5mg/小时，最高可达15mg/小时)(见表9)。
麻醉和手术
分泌儿茶酚胺的肿瘤的手术切除是一种高风险外科手术，需要一个有经验的外科医生-麻醉师团队。α-肾上腺素能和β-肾上腺素能阻断剂的最后口服剂量可在手术当天清晨给药。应避免芬太尼、氯胺酮和吗啡，因为可能刺激嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺。此外，应避免用阿托品阻断副交感神经系统，因为可导致相关心动过速。麻醉可以通过静脉注射异丙酚、依托咪酯或巴比妥类药物与合成阿片类药物联合使用来诱导。可以使用大多数麻醉气体，但应避免使用氟烷和地氟烷。必须密切监测心血管和血液动力学参数。需要连续检测动脉内压和心律。如果患者有充血性心力衰竭或心脏储备减少，则需要监测肺毛细血管楔压。这里概述的术前和围手术期治疗方法对成人和儿童是相同的。
对于直径小于8cm的孤立性肾上腺嗜铬细胞瘤患者，腹腔镜肾上腺手术是目前的首选方法。如果嗜铬细胞瘤位于肾上腺，应切除整个肾上腺。在解剖困难、侵犯、粘连或外科医生经验不足的情况下，腹腔镜肾上腺嗜铬细胞瘤切除术应改为开放肾上腺切除术。应特别注意避免肿瘤包膜破裂---这可能会从明显的良性嗜铬细胞瘤产生无法治愈的弥漫性腹膜疾病植入。如果肿瘤是恶性的，应尽可能多地切除肿瘤。如果术前计划进行双侧肾上腺切除术，患者应在等待转移到手术室时接受糖皮质激素应激剂量治疗。此外，如果需要意外的双侧肾上腺切除术，应在手术室开始使用糖皮质激素。保留皮质的双侧肾上腺切除术已被用于治疗VHL病患者。
腹部副神经节瘤应采用前中线腹部手术入路。腹部中线应仔细检查。颈部、胸部和膀胱的副神经节瘤需要特殊的方法。不可切除的心脏嗜铬细胞瘤可能需要心脏移植。
手术切除嗜铬细胞瘤期间和之后可能会出现低血压，如有必要，应先用液体和胶体治疗，然后再用静脉升压药物治疗。术前α肾上腺素能阻滞和容量扩张充分患者术后低血压发生率较低。如果两个肾上腺都在手术中被操作，肾上腺皮质功能不全应被认为是术后低血压的潜在原因。由于低血糖会在术后即刻发生，所以应该监测血糖水平，静脉注射的液体应该含有5%葡萄糖。出院时血压通常已正常。长期持续高血压确实会发生，可能是由于：
切除相关的肾损伤、
压力感受器复位、
血液动力学变化、
血管结构变化、
血管对升压物质敏感性的改变、
功能性或结构性肾脏变化
或同时发生的原发性高血压。
术后长期随访
手术后约1-2周，应检测24小时尿分馏儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类。如果水平正常，嗜铬细胞瘤切除应被认为是完全的。良性嗜铬细胞瘤切除后的存活率几乎等于年龄匹配和性别匹配的正常对照受试者。术后检测到分馏儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类水平升高符合残留肿瘤(即第二原发病灶或隐匿性转移)。如果进行双侧肾上腺切除术，则需要终生使用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。
在长期随访中，明显良性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的患者复发疾病(通常为转移性)的风险约为15%。应终身每年检查24小时尿分馏儿茶酚胺和甲氧基肾上腺素类或血浆分级甲氧基肾上腺素类。每年进行生化检测以评估转移性疾病(甚至可能在50年后发生)、肾上腺床肿瘤复发和多原发肿瘤延迟出现。家族性疾病、大肿瘤(> 5cm)或副神经节瘤患者的复发率最高。除非甲氧基肾上腺素类或儿茶酚胺水平升高或原发肿瘤本身伴儿茶酚胺过量不明显，否则不需要进行后续的CT或MRI检查。
应考虑对45岁以下患者或患者有以下一种或多种情况应进行基因检测:
嗜铬细胞瘤家族史；
副神经节瘤；
任何提示遗传原因的体征，如视网膜血管瘤、腋窝雀斑、咖啡斑、小脑肿瘤、甲状旁腺功能亢进。
嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者的所有一级亲属都应进行生化检测(例如，24小时尿液收集，用于检测分馏甲氧基去甲肾上腺素类和儿茶酚胺)。
如果患者的突变检测呈阳性，则应向患者的一级亲属提供基因检测。
转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
根据临床、生化或组织病理学特征，很难区分良性和恶性儿茶酚胺分泌肿瘤。恶性肿瘤在MEN2或VHL综合征患者中很少见，但在由SDHB突变引起的家族性副神经节瘤患者中很常见。在一系列272例转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者中，初始肿瘤诊断的中位年龄为39岁(范围7-83岁)，65%的患者转移发生在中位5.5年(范围0.3-53.4年)。总生存率和疾病特异性生存率的中位数分别为24.6年和33.7年。临床医生应首先评估恶性疾病的进展速度，然后根据肿瘤行为的侵袭性来确定治疗程度。多模式、多学科、个体化方法适用于控制儿茶酚胺依赖性症状、肿瘤的局部肿块效应症状和整体肿瘤负荷。转移性嗜铬细胞瘤患者的长期药物治疗与分泌儿茶酚胺肿瘤患者的术前准备相似。
转移部位包括局部组织侵犯、骨、肝、肺、网膜和淋巴结。如有可能，应切除转移性病变，以减少肿瘤负荷。疼痛或威胁结构功能的骨骼转移性病变可采用外部放射治疗或热消融治疗或手术治疗。对不能切除肝较大转移瘤进行栓塞治疗，对小(< 3cm)肝转移瘤进行射频消融治疗是需要考虑的选择。在特定病例中，长效奥曲肽是有益的。由于儿茶酚胺大量释放的风险，消融治疗应非常谨慎，并且仅在具有这些技术经验的中心进行；除了α-肾上腺素能阻滞和β-肾上腺素能阻滞外，这些患者通常在手术前接受甲酪氨酸治疗。外部放射治疗也可用于治疗不能切除的软组织损伤。
在大约三分之一的患者中，用治疗剂量131碘-MIBG进行局部肿瘤照射产生部分和暂时反应。如果肿瘤被认为是侵袭性的，并且患者生活质量受到影响，联合化疗可以提供疾病稳定性。在一项非随机、单臂试验中，采用联合CVD方案(第1天环磷酰胺750mg/m2体表面积，第1天长春新碱1.4mg/m2，第1-2天达卡巴嗪600mg/m2；每21天重复)进行化疗疗效对14例恶性嗜铬细胞瘤患者进行了研究。该方案产生了57%的完全和部分反应率(中位持续时间，21个月；范围7->34个月)。79%的患者出现完全和部分生化反应(中位持续时间> 22个月；范围6至> 35个月)。所有有反应患者在表现状态和血压方面都有客观改善。CVD化疗可以继续进行，直到患者出现新病变或已知肿瘤部位的大小显著增加(例如> 25%)。因为CVD治疗可能导致大量儿茶酚胺释放，所以像手术一样，对患者进行α和β阻断是非常重要的。此外，CVD第一个周期应在医院完成，并进行密切医学观察。转移性嗜铬细胞瘤的治疗可能令人沮丧，因为没有治疗选择。酪氨酸激酶抑制剂(如舒尼替尼sunitinib)可能在转移性嗜铬细胞瘤的治疗中发挥作用；然而，并非治愈。
妊娠中的嗜铬细胞瘤
妊娠中的嗜铬细胞瘤可导致胎儿和母亲死亡。生化诊断方法与非妊娠患者相同。MRI(非钆增强)是首选成像方式，123碘-MIBG闪烁扫描和68Ga-DOTATATE-PET扫描是禁忌。高血压危象治疗与非妊娠患者相同，只是应避免使用硝普钠。尽管最合适的治疗方法仍有争议，但如果在妊娠早期或中期被诊断，肾上腺嗜铬细胞瘤应在妊娠中期切除。术前准备与非妊娠患者相同。如果妊娠已经处于妊娠晚期，则需要进行药物治疗，并通过剖腹产完成分娩。应避免自然分娩。嗜铬细胞瘤可以在产后切除。妊娠期儿茶酚胺分泌副神经节瘤的治疗可能需要根据肿瘤部位采用不同的建议。
CK's Endocrine Notes
RAAS和原醛
W14th l Diseases 2019
陈康 编译
概述
高血压、抑制的血浆肾素活性 (PRA)和醛固酮排泄增加是原发性醛固酮增多综合征的特征，1955年首次全面描述。醛固酮生成腺瘤(Aldosterone-producing adenoma，APA)和双侧特发性醛固酮增多症(IHA)是原发性醛固酮增多症最常见的亚型(表10)。APAs几乎均有体细胞突变，包括编码以下基因的基因成分突变：
编码Kir 3.4 (GIRK4)钾通道(KCNJ5)、
钠/钾和钙ATP酶(ATP1A1和ATP2B3)、
电压依赖性C型钙通道(CACNA1D)
β-连环蛋白激活突变(CTNNB1)。
单侧增生（unilateral hyperplasia）或原发性肾上腺增生(primary adrenal hyperplasia，PAH)，是一种更少见的形式，由主要单侧肾上腺的肾小球带的小结节或大结节增生引起的。家族性醛固酮增多症(FH)也很少见，已经描述了四种类型。
表10 肾上腺皮质因素导致的高血压
低肾素伴高醛固酮
原发性醛固酮增多症
醛固酮生成腺瘤（Aldosterone-producing adenoma，APA）--30%
双侧特发性增生(Bilateral idiopathic hyperplasia ，IHA)--60%
原发性(单侧)肾上腺增生（Primary or unilateral adrenal hyperplasia）--2%
产生醛固酮的肾上腺皮质癌--<1%
家族性醛固酮增多症（Familial hyperaldosteronism，FH）
1型FH (CYP11B1/CYP11B2种系嵌合基因)--<1%
2型FH(APA或IHA；种系CLCN2突变)--<6%
3型FH(种系KCNJ5突变)--<1%
4型FH(种系CACNA1H突变)--<0.1%
异位醛固酮生成腺瘤或癌--<0.1%
低肾素伴低醛固酮
先天性肾上腺增生
11β-羟化酶缺乏
17α-羟化酶缺乏
产生脱氧皮质酮的肿瘤
原发性皮质醇抵抗（Primary cortisol resistance）
表观盐皮质激素增多症(Apparent mineralocorticoid excess，AME)/11β-HSD 2缺陷
遗传性
1型AME
2型AME
获得性
甘草或甘珀酸摄入(1型AME)
库欣综合征(2型AME)
库欣综合征
外源性糖皮质激素给药--最常见的原因
内源性
ACTH依赖性---85%
垂体
异位
ACTH非依赖---15%
单侧肾上腺疾病(腺瘤或癌)
双侧肾上腺疾病
双侧腺瘤
大结节增生
原发性色素结节性肾上腺疾病(罕见)
快速链接：
肾素-血管紧张素-醛固酮系统
肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统的组成如图7所示，醛固酮是在血管紧张素II、钾和ACTH三个主要因素的控制下从肾上腺球状带分泌。由于醛固酮合酶(P45011B2)的区域特异性表达（球状带），醛固酮的分泌仅限于球状带。多巴胺、心钠素和肝素抑制醛固酮分泌。
图7 肾素-血管紧张素系统的组成
肾素和血管紧张素
肾素是一种酶，主要产生于肾脏的肾小球旁器；它储存在颗粒中，并由特定促分泌素刺激释放。这种蛋白质由340个氨基酸组成，其中前43个氨基酸的前体片段被切割后产生活性酶。肾素释放到循环中是RAA系统的限速步骤。肾脏肾素释放受四个因素控制:
致密斑是一组特殊的远曲小管细胞，作为化学受体来监测远侧小管中的钠和氯负荷
肾小球旁细胞充当压力传感器，检测传入小动脉壁的拉伸，从而检测肾灌注压力
交感神经系统，调节肾素的释放，特别是对直立姿势的反应
体液因子，包括钾、血管紧张II和心钠素
肾素释放在低肾灌注压或低肾小管钠含量(如肾动脉狭窄、出血、容量减少)的情况下达到最大。肾素释放受到肾灌注压升高(如高血压)和高钠饮食的抑制。肾素释放通过低钾血症直接增加，高钾血症则减少。
血管紧张素原是一种在肝脏中合成的α2球蛋白，是唯一已知的肾素底物，被肾素分解成血管紧张素肽。这种蛋白质由485个氨基酸组成，其中33个氨基酸组成一个在分泌后被切割的前片段。肾素对血管紧张素原的作用产生血管紧张素I。血管紧张素I由前片段后的前10个氨基酸序列组成，似乎没有生物活性。血管紧张素II是主要的生物活性血管紧张素，由血管紧张素转化酶(ACE)切割血管紧张素I的两个羧基末端肽产生(见图7)。血管紧张素转换酶(ACE)定位于肺中的细胞膜和某些产生血管紧张素II的组织中的细胞内颗粒。氨基肽酶A可以除去氨基末端的天冬氨酸，产生七肽，即血管紧张素III。血管紧张素II和血管紧张素III在促进醛固酮分泌和改善肾血流量方面具有同等功效。血管紧张素II在循环中的半衰期很短(<60秒)。RAA系统的成分存在于肾上腺、肾脏、心脏和大脑中。例如，肾上腺球状带细胞含有产生和分泌血管紧张素II所需的蛋白质。其他组织包含一种或多种系统成分，但需要其他细胞或循环成分或两者来产生血管紧张素II。
血管紧张素II通过血管紧张素受体起作用：
通过增加CYP11B2的转录增加球状带的醛固酮分泌来维持正常的细胞外容积和血压；
收缩血管平滑肌，从而增加血压并减少肾血流量；
从肾上腺髓质释放去甲肾上腺素和肾上腺素；
通过增加中枢交感神经传出活动而增强交感神经系统的活性，从而增加交感神经末梢的去甲肾上腺素释放；
促进加压素的释放。
醛固酮
大约50%-70%的醛固酮结合白蛋白，或有较弱的结合皮质类固醇结合球蛋白能力；总血浆醛固酮的30%-50%是游离的。半衰期相对较短，为15至20分钟。在肝脏中，醛固酮迅速失活为四氢醛固酮。醛固酮的经典功能是调节细胞外容量和控制钾稳态。这些作用是由游离醛固酮与上皮细胞胞质的盐皮质激素受体结合介导的，主要位于肾脏。
盐皮质激素受体具有组织特异性表达。例如，这些受体浓度最高的组织是远端肾单位、结肠和海马。在胃肠道和心脏的其余部分发现盐皮质激素受体水平较低。通过转运到细胞核并结合到目标基因的特定结合域，导致其表达增加。醛固酮调节激酶，主要是血清诱导型和糖皮质激素诱导型激酶-1 (SGK1)，似乎是关键的中间体，SGK1表达的增加导致顶端钠通道的改变，导致钠离子穿过细胞膜的转运增加。腔内负电性增加导致小管细胞对钾向小管分泌和间质细胞对氢离子的分泌。
内源性糖皮质激素和盐皮质激素可同样与盐皮质激素受体结合。在许多组织中，作用的特异性（选择性）是由糖皮质激素失活酶11β-羟基类固醇脱氢酶2的存在所提供的，该酶阻止皮质醇和皮质酮与（盐皮质激素）受体相互作用。盐皮质激素逃逸（Mineralocorticoid escape）是指盐皮质激素过量给药3-5天后出现的反调节机制。几种机制导致了这种逃逸，包括肾血流动力学因素和心房钠尿肽水平的增加。
除了醛固酮结合细胞溶质受体介导的经典基因调节作用外，盐皮质激素还具有急性非基因作用，这种作用是由一种未知的细胞表面受体激活引起的。这一作用包括一个G蛋白信号通路，可能还包括钠氢交换活性的改变。这种效应已经在上皮细胞和非上皮细胞中得到证实（Steroids. 2005;70(5–7):347–351.）。
醛固酮具有的额外非经典作用主要作用于非上皮细胞。这些作用虽然可能是对基因的作用，由胞质盐皮质激素受体的激活介导，但不包括钠钾平衡的改变。醛固酮介导的这种作用包括几个胶原基因、控制组织生长因子的基因(如转化生长因子β、纤溶酶原激活物抑制剂1型)和介导炎症的基因的表达。由此产生的作用导致微血管病、坏死(急性)和各种组织的纤维化，如心脏、脉管系统和肾脏。醛固酮水平的增加不是造成这种损害的必要条件；容量或钠平衡状态与醛固酮水平之间的不平衡似乎是关键因素。
血管紧张素II对醛固酮的作用包括一个负反馈环，也包括细胞外液容量(图8)。这个反馈环的主要功能是调节钠稳态，其次是调节血压。钠限制可激活RAA轴。血管紧张素II对肾上腺皮质和肾血管系统的作用促进了肾钠的保存。另一方面，随着肾素释放的抑制和循环血管紧张素水平的抑制，醛固酮分泌减少，肾血流量增加，促进钠流失。RAA循环对膳食钠摄入量非常敏感。钠过量增强了肾脏和外周血管系统的反应性，并降低了肾上腺对血管紧张素II的反应性。钠限制有相反的效果。因此，钠摄入改变了目标组织对血管紧张素II的反应，血管紧张素II是一种微调机制，对维持正常钠稳态至关重要，但对血压无长期影响。过量的醛固酮分泌通过两个主要机制引起高血压:盐皮质激素诱导的血浆和细胞外液容积膨胀和外周血管总阻力的增加。
图8 肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）和
钾-醛固酮负反馈环
原醛的历史
关于原醛的历史可见以往公众号文章：
1954年10月29日，在伊利诺伊州芝加哥举行的中央临床研究学会年会（Central Society for Clinical Research）上，杰罗姆·康恩博士（Dr. Jerome W. Conn）主席发言:“我还没有准备好对我个人的临床研究进行全面的回顾。相反，我计划给你们做一份关于临床综合征的科学报告，自从我今年4月发起这项研究以来，对它的调查令我非常兴奋。”Conn是康涅狄格州，密歇根大学的医学教授，一直积极参与政府资助的关于人类适应湿热机制的研究。他证实，机体的适应反应是迅速减少肾钠盐和水分流失，并会突然减少身体汗液和唾液中的盐含量。他认为这些反应是肾上腺皮质功能增加和钠盐滞留类固醇作用的结果。他还表明肌肉注射醋酸去氧皮质酮(DOCA)会使尿液、汗液和唾液的电解质成分产生类似的变化。
1954年4月，康恩教授被要求去见一位34岁的妇女M.W.，她有7年的肌肉痉挛、暂时性瘫痪、手足抽搐和虚弱的病史，还有4年的高血压病史。检查发现血压为176/104mmHg，严重低钾血症(1.6-2.5mEq/L)，轻度高钠血症(146-151mEq/L)和碱中毒(血清pH7.62)。因为没有糖皮质激素或雄激素过量体征或症状，康恩根据他过去的研究推测，的临床表现可能是由肾上腺盐滞留型皮质激素分泌过多引起的。康恩在新陈代谢研究中心研究了227天。使用Streeten生物测定技术测量腹膜内注射人尿后肾上腺切除大鼠体内的钠潴留情况，与血压正常的对照组61.4 μg相比，M.W.的每日DOCA为1333 μg。在他的主席发言中，康恩说:“据信这些研究描绘了一种新的临床综合征，其名称暂时指定为原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism）。”(注: primary aldosteronism这个词是暂时使用的，因为醛固酮尚未在任何人体体液中进行测量。)
1954年12月10日，康恩计划为他的病人进行双侧肾上腺切除术。1995年，Gittler和Fajans描述了当时手术场景:“令康恩和手术室里的人非常高兴的是，外科医生William Baum博士发现患者右侧肾上腺13克肿瘤，这个肿瘤被切除了，而对侧腺体却完好无损。患者的术后检查显示术前代谢异常和临床异常几乎完全逆转。康恩已经获得了无可辩驳的证据来证明他的研究结论的有效性，并首次建立了肾上腺醛固酮生成肿瘤、高血压和低钾血症之间的关系。高血压和肾上腺盐皮质激素的研究进入了一个新时代。”
到1964年，康恩已经收集了145个病例，他提出高达20%的原发性高血压患者可能患有原发性醛固酮增多症。这个建议被大多数人认为严重高估。后来，康恩将其原发性醛固酮增多症的预测患病率降低到10%的高血压患者，这个预测在近40年后得到证实。
流行病学
在过去，临床医生不会考虑原发性醛固酮增多症的诊断，除非患者出现自发性低钾血症，然后诊断评估将需要停止抗高血压药物治疗至少2周。这种诊断方法的预测患病率低于高血压患者的0.5%。然而，现已认识到大多数原发性醛固酮增多症患者不伴有低钾血症，并且在患者服用抗高血压药物时可以完成筛查。血浆醛固酮浓度(PAC)和肾素活性或浓度(PRA或PRC)的检测作为病例侦测（发现）试验，随后醛固酮抑制作为确证试验，其结果发现原醛的患病率较高—--达到所有高血压患者的5-10%。
临床表现
原发性醛固酮增多症的诊断通常是在30-60岁的患者中进行的。很少有症状是该综合征特有的。明显低钾血症的患者可能有肌肉无力和痉挛、头痛、心悸、多饮、多尿、夜尿或这些症状的组合。周期性瘫痪在白种人中非常罕见，但在亚裔患者中并不罕见。多尿和夜尿是低钾血症引起的肾浓缩缺陷的结果，这种表现经常在男性中被误认为是前列腺炎。没有具体的体征表现。因为盐皮质激素存在逃逸现象，因此水肿不是常见的发现。高血压的程度通常为中-重度，并且可能对常用药物治疗产生耐药性。在梅奥诊所诊断的最初262例原发性醛固酮增多症患者中(1957-1986年)，最高血压为260/155mmHg；平均(标准差[标准差)为184/112±28/16mmHg。APA患者往往比IHA患者血压高。
低钾血症并非必须，所以所有高血压患者都是PA的候选者。在部分患者中，低钾血症仅在添加排钾利尿剂(如氢氯噻嗪、呋塞米)时变得明显。在高达60%的慢性低钾血症患者中发现了深层次的肾囊肿（Torres VE, Young WF Jr, Offord KP, Hattery RR. Association ofhypokalemia, aldosteronism, and renal cysts. N Engl J Med. 1990;322(6):345–351.）。由于重新设置了渗透压调定点，血清钠浓度趋于正常高值或略高于正常值上限。这一临床线索在潜在原发性醛固酮增多症的初步评估中非常有用。
几项研究表明，原发性醛固酮增多症患者比其他高血压患者心脏和肾脏靶器官损害的风险更高。慢性肾病在长期原发性醛固酮增多症患者中很常见。当年龄、血压和高血压持续时间进行匹配后，原发性醛固酮增多症患者比其他类型高血压(如嗜铬细胞瘤、库欣综合征、原发性高血压)患者左心室质量测量值更大。在APA患者中，肾上腺切除术后1年，左心室壁厚度和质量显著降低。一项针对124例原发性醛固酮增多症患者和465例原发性高血压患者（与年龄，性别以及收缩压和舒张压相匹配）的病例对照研究发现，患有APA或IHA的患者发生心血管事件的发生率显着更高要比匹配（例如， 中风，心房纤颤，心肌梗塞）的原发性高血压患者高。与年龄匹配和性别匹配的对照对象相比，患有糖皮质激素可治的醛固酮增多症（GRA）的年轻非高血压受试者中，循环醛固酮对心脏功能的负面影响是，左心室壁厚度增加且舒张功能降低。
在一项对2367名原发性醛固酮增多症患者的研究中记录了发生新发糖尿病的风险，这些患者没有糖尿病的既往诊断，其中754名经手术治疗的APA患者与3016名原发性高血压对照者相匹配。与匹配的高血压对照相比，接受肾上腺切除术的原发性醛固酮增多症患者发生糖尿病的风险和全因死亡率显著降低，具有统计学意义。
几项研究记录了原发性醛固酮增多症对生活质量的负面影响。与普通人群相比，未经治疗的原发性醛固酮增多症患者的身体和精神生活质量受损。未治疗的原发性醛固酮增多症患者比普通人群和高血压患者更常出现焦虑、意志消沉、压力、抑郁和紧张症状。一项前瞻性生活质量研究将手术治疗的原发性醛固酮增多症患者与药物治疗的患者进行了比较。一年后，手术治疗的患者的几乎所有生活质量指标均已正常化；而对于接受药物治疗的病人，大多数措施都有所改善，但没有达到一般人的水平。
原醛症的诊断
没有典型的临床表型来指导临床医生何时怀疑原发性醛固酮增多症—72%的原发性醛固酮增多症患者血钾正常。大多数临床实践指南建议在原发性醛固酮增多症的高危人群中进行病例侦测，例如：
血压持续> 150/100mmHg
对三种常规抗高血压药物有耐药性的高血压
使用四种或四种以上降压药物控制血压
高血压伴自发性或利尿剂诱导的低钾血症
高血压伴有肾上腺意外瘤
高血压伴睡眠呼吸暂停。
高血压，伴早发性高血压家族史或年轻脑血管意外家族史。
然而，大多数初级保健医生不对患者进行原发性醛固酮增多症检测——导致大多数患者未被诊断和治疗。由于原发性醛固酮增多症相关的心血管发病率和肾毒性过高，可以认为所有高血压患者都应至少进行一次这种疾病的测试(图9)。
图9 原醛筛查流程
原发性醛固酮增多症的诊断方法可分为三个阶段:病例侦测（发现）试验、确证试验和亚型评估试验。
病例筛查测试
病例筛查测试可以通过对随机清晨非卧位血液样本(优选在上午8点到10点之间获得的样本)中的PAC和PRA进行配对测量来完成(见图9)。该试验可以在患者服用抗高血压药物时进行(除了一些例外情况，将在后面讨论)，并且不进行体位刺激。低钾血症减少了醛固酮的分泌，在进行诊断测试之前，最好将血清钾水平恢复到正常水平。
从接受盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)(螺内酯和依普利酮)治疗的患者中获得的数据可能很难解释。这些药物阻止醛固酮激活受体，导致排钠、血浆容量减少和肾素升高，从而导致病例筛查测试假阴性。因此，螺内酯和依普利酮在评估完成和最终决定治疗前不应使用。然而，这一规则也有例外。例如，如果患者尽管使用螺内酯或依普利酮治疗后仍出现低钾血症，则盐皮质激素受体未被完全阻断，在此类原发性醛固酮增多症患者中，PRA或PRC应受抑制。因此，如果肾素被抑制，尽管在用MRAs治疗，原发性醛固酮增多症的评估(病例是爱差试验、确证试验和AVS)仍可进行。然而，如果用盐皮质激素拮抗剂治疗的患者肾素未被抑制，则应MRAs停止治疗至少6周重新试验。其他保钾利尿剂，如阿米洛利和三氨蝶呤，通常不会干扰检测，除非患者服用剂量高。
ACE-Is和ARBs有可能提高原发性醛固酮增多症患者的肾素水平。因此，在服用这些药物的患者中发现肾素可检测到并不能排除原发性醛固酮增多症的诊断。然而，在服用ACE-Is或ARBs的患者中，PRA水平低于1ng/mL/小时或PRC低于参考范围，则原发性醛固酮增多症可能性存在。
在1981年，首次提出PAC:PRA比率作为原发性醛固酮增多症的病例发现（筛查）试验，是基于成对激素测量的概念。PAC以毫微克/分升为单位进行测量；PRA以微克/毫升/小时为单位进行测量。在高血压性低钾血症患者中，如果PRA和PAC均增加且PAC与PRA的比值小于10(例如，肾血管疾病)，则应考虑继发性醛固酮增多症。如果PRA和PAC都受到抑制(如皮质醇增多症)，应考虑盐皮质激素受体激动的其他来源。如果PRA被抑制(例如，每小时小于1.0ng/mL)并且PAC增加(例如，大于10ng/dL)，则应怀疑为原发性醛固酮增多症(见图9)。临床医生必须认识到，PAC和肾素的测定只是一种病例发现（筛查）工具，大多数阳性结果之后应进行确认性醛固酮抑制试验，以在治疗开始前验证自主醛固酮生成。无需确证性试验例外情况包括高血压、同时自发性低钾血症和明显原发性醛固酮增多症患者(例如，PAC> 20ng/dL，PRA<1.0ng/mL/小时)(见图9)。
确证性试验
PAC高于10ng/dL且PRA低于1ng/mL/小时的阳性病例发现（筛查）试验本身不能诊断，并且(在没有自发性低钾血症的情况下——见前面的讨论)原发性醛固酮增多症必须通过证明醛固酮分泌不当来确认。能够影响RAA轴的药物和激素非常多，单有三种药物方案，但在高血压控制不佳的患者中，不停药的评估经常是不可避免的。在大多数情况下，钙通道阻滞剂和α1肾上腺素能受体阻滞剂不会影响诊断的准确性。但是，只要肾素受到抑制且PRC高于10ng/dL，临床医生就可以进行确证试验，而无需考虑药物治疗。当PAC高于10ng/dL时，没有药物导致原发性醛固酮增多症的假阳性检测。
醛固酮抑制试验可通过口服氯化钠并检测尿醛固酮、或静脉注射氯化钠并检测PAC来进行。
口服钠负荷试验
在高血压和低钾血症得到控制后，患者应接受3天的高钠饮食(如有必要，可补充氯化钠片剂)，目标钠摄入量为5000mg(相当于218mEq钠或12.8克氯化钠)。严重高血压患者必须在每种情况下评估增加饮食钠的风险。因为高钠饮食可加重尿钾排泄和低钾血症，可能需要加强补充氯化钾，并且应每天监测血钾水平。在高钠饮食的第三天，收集24小时尿样用于醛固酮、钠和肌酐的检测。为了记录足够的钠补充，24小时尿钠排泄量应超过200mEq。在这种情况下，超过12 μg/24小时的尿醛固酮排泄支持自主醛固酮分泌。口服钠负荷试验的敏感性和特异性分别为96%和93%。
静脉盐水输注试验
静脉盐水输注试验也被广泛用于原发性醛固酮增多症的诊断。正常受试者在用等渗盐水扩容后表现出对PAC的抑制；原发性醛固酮增多症受试者没有表现出这种抑制。在禁食过夜后，坐姿下进行测试。用输液泵静脉输注两升0.9%氯化钠溶液，持续4小时。在输注过程中，监控血压和心率。在输注完成时，抽取血液以检测PAC。正常受试者的血浆PAC水平降至低于5ng/dL，而大多数原发性醛固酮增多症患者的血浆PAC水平未降至低于10ng/dL。输注后的PAC值在5-10ng/dL之间者，诊断不确定，但可能在IHA患者中出现。
氟氢可的松抑制试验
在氟氢可的松抑制试验中，将醋酸氟氢可的松（4天，每6小时0.1 mg)与氯化钠片剂(2 g，每日三次，随餐)一起给药。需要每天监测血压和血清钾水平。在低PRA的情况下，在第4天如未能将直立位的10 am PAC抑制至小于6 ng/dL则诊断原发性醛固酮增多症。在氟氢可的松抑制试验期间，已有增加的QT间期离散度和左心室功能恶化的报告。大多数中心不再使用该试验。
亚型检查
在病例筛查和确认性试验之后，第三个管理问题是通过鉴别IHA、GRA以及APA和PAH，来指导治疗方法。
在APA或PAH患者中，单侧肾上腺切除术可使所有病例中低钾血症正常化；并且高血压均有所改善，治愈率为30%至60%。
对于IHA，单侧或双侧肾上腺切除术很少纠正高血压。
IHA和GRA应接受药物治疗。
在大约35%的病例中发现APA，在大约60%的病例中发现了双侧IHA(见表10)。肾上腺腺瘤通常是小低密度肾上腺结节(直径<2厘米)，切除时呈金黄色。IHA肾上腺在CT上可能是正常的，也可能显示结节状改变。产生醛固酮的肾上腺癌几乎总是直径>4厘米，并且在CT上具有不均质的影像表型(见表6)。
肾上腺CT
原发性醛固酮增多症亚型评估可能需要一种过多种检查，第一个是肾上腺CT成像(图10)。如果在患有严重原发性醛固酮增多症的年轻患者(< 35岁)中，CT上发现孤立的单侧低密度（平扫CT衰减<10 HU)大腺瘤(>1 cm)，同时对侧肾上腺形态学外观正常，则单侧肾上腺切除术是一个合理的治疗选择(见图10)。然而，大多数原发性醛固酮增多症患者超过35岁，并且在许多情况下，CT显示会正常出现的肾上腺、单侧肾上腺单肢轻度增厚、单侧微腺瘤(≤1 cm)，或双侧大腺瘤与。在这些情况下，需要更多的测试来确定过量醛固酮分泌的来源。
图10 原发性醛固酮增多症的亚型评估
图11 43岁，女性，有2年高血压和低钾血症病史
一些因素可能导致错误诊治，如：
根据双侧结节或正常肾上腺的CT表现，小的APA可能被错误诊断为IHA。
明显的肾上腺微腺瘤实际上也可能代表增生区域，单侧肾上腺切除术是不合适的。
无功能的单侧肾上腺大腺瘤并不少见，尤其是在年龄较大(> 40岁)的患者中。
单侧PAH可能在CT上可见，也可能在CT上看起来正常。
而一般而言，与IHA患者相比，APA患者具有更严重的高血压、更频繁的低钾血症、更高水平的血浆醛固酮(> 30 ng/dL)和尿醛固酮(> 30 μg/24小时)，并且更年轻(< 50岁)。无论CT结果如何，符合这些描述的患者被认为具有高概率的APA(见图10)，并且具有高概率APA且肾上腺CT正常的患者中，41%被证明具有单侧肾上腺醛固酮高分泌。
在一项对203名原发性醛固酮增多症患者进行的研究中，用肾上腺CT和AVS评估，仅53%的患者的肾上腺CT是准确的；根据CT检查结果，42名患者(22%)被错误地排除为肾上腺切除术的候选对象，48名患者(25%)可能进行了不必要或不适当的手术。在另一项对208名原发性醛固酮增多症患者的研究中，根据CT检查结果，19名患者(12%)将被绕过进行根治性手术（应手术未手术），48名患者(30%)将进行非治疗性手术。在对涉及950例原发性醛固酮增多症患者的38项研究的系统评价中，359例患者中肾上腺CT / MRI结果与AVS发现不一致（38％）。根据CT/MRI结果，950例患者中会有19％会接受非根治性手术，而19％会接受药物治疗而不是根治性肾上腺切除术。
2016年发表的一项研究引起了一些关于ACS相对于CT的优势的争议。报告的CT成功率和AVS的失败率远远高于任何其他病例系列。此外，数据的解释因术后使用MRAs而变得复杂——导致两组未治愈的PA患者血压得到控制。作者对肾上腺到IVC的皮质醇梯度使用了一个不适当的低临界值，大于3:1。当在AVS中使用促肾上腺皮质激素时，用于确定成功插管的最低皮质醇梯度临界值大于5:1(参阅下面的AVS手术讨论)。AVS指导治疗组中11％的持续术后原发性醛固酮增多症，仅反映出缺乏可靠的AVS数据-可能与多种因素有关。这项研究的主要目的不是说CT和AVS在亚型测试中是等效的。相反，如医疗中心的AVS流程(经验)不理想，将无法获得好的由AVS指导的结局。因此，如果医疗中心缺少AVS经验或招募多位介入放射科医生（并稀释专业知识）或缺乏努力以确保准确的AVS，则应将其原发性醛固酮增多症患者推荐给拥有AVS专业知识的中心。
因此，对于APA可能性高、并且正在寻求一种潜在的外科治疗方法的原发性醛固酮增多症患者来说，AVS对于指导适当的治疗是至关重要的。
肾上腺静脉取样（AVS）
AVS是鉴别原发性醛固酮增多症患者单侧和双侧疾病的标准检查。AVS是一个复杂的过程，因为右肾上腺静脉很小，可能难以定位和插管；成功率取决于血管造影术医师的熟练程度。对47份报告的回顾发现，384名患者右肾上腺静脉插管的成功率为74%。根据经验，将专业知识集中在转诊中心的一名或两名放射科医生身上，AVS成功率可高达96%。
成功的AVS计划的五个关键是：
适当的患者选择，
仔细的患者准备，
专注的技术专业知识，
明确的方案，
准确的数据解释。
中心特定的书面方案是强制性的。该方案应由内分泌学家、高血压专家、内科医生、放射科医生和实验室人员组成的感兴趣的小组制定。应采取安全措施，防止放射科套件中的血液管贴错标签（样本），并防止实验室中的样本混淆。
在梅奥诊所， AVS期间使用连续的促肾上腺皮质激素输注(从取样前30分钟开始，每小时50ug，并在整个过程中持续输注)，基于以下原因:
在非同时性AVS中，使应激引起的醛固酮分泌波动最小化，
使从肾上腺静脉到IVC的皮质醇梯度最大化，从而确认对肾上腺静脉的成功取样，
使从APA中的醛固酮分泌最大化。
通过经皮股静脉途径对肾上腺静脉进行导管插入，并通过少量非离子造影剂的温和注射和射线照相记录来验证导管尖端的位置。从肾上腺静脉和肾静脉下方的IVC采集血液，分析醛固酮和皮质醇浓度。为了确保没有交叉污染，应该从髂外静脉获取IVC样本。左侧的静脉样本通常取自紧邻肾上腺静脉入口的髂外静脉。从右肾上腺静脉采集的血液样本是在静脉开口处采集的——为了将导管稳定在适当的位置并避免将导管尖端推进到肾上腺静脉太深的错误——可以使用导丝。肾上腺静脉和IVC的皮质醇浓度用于确认导管插入成功——肾上腺静脉-IVC皮质醇梯度至少是5:1或更大。在梅奥诊所，肾上腺与IVC皮质醇的平均梯度是右侧33.9:1，左侧23.8:1。
将右侧和左侧肾上腺静脉PAC值除以它们各自的皮质醇浓度，校正了膈下静脉流入左侧肾上腺静脉的稀释效应；这些被称为皮质醇校正比率(cortisol-corrected ratios，图12)。在APA患者中，皮质醇校正的醛固酮比率平均(即，从APA侧到正常侧的PAC/皮质醇的比率)为18:1。对于该比率，大于4:1的切点用于指示单侧醛固酮过量(见图12)。在IHA患者中，平均皮质醇校正的醛固酮比率为1.8:1(高侧对低侧)，比率小于3:1表明双侧醛固酮分泌过多(见图12)。因此，大多数单侧醛固酮来源患者的皮质醇校正的醛固酮侧化比率大于4，比率大于3但小于4代表重叠区。比率不高于3支持双侧醛固酮分泌。
图12 单侧醛固酮生成腺瘤(APA)
双侧特发性增生(IHA)和单侧原发性肾上腺增生(PAH)
肾上腺静脉醛固酮侧化比率
除了AVS醛固酮侧化比率外，还可以计算出对侧抑制指数:对侧(非优势肾上腺)醛固酮-皮质醇(A/C)比率除以IVC A/C比率。在早期的梅奥临床系列中，93.4%的经手术证实的APA患者的对侧抑制指数小于1。尽管有支持性发现，如果醛固酮侧化率为4或更高，对侧抑制指数小于1并不与更好的术后血压结局相关，也不应进行手术的必要条件。但是，在一些情况下，对侧抑制指数可能非常有帮助。例如，当醛固酮侧化比率处于灰色地带(3–4)时，对侧抑制指数小于1就预示着良好的手术结局。如果AVS不成功，对侧抑制指数小于0.5就预示着单侧疾病。此外，对侧抑制指数小于0.47的患者术后高钾血症的风险增加(见治疗部分)。
使用醛固酮侧化率为4或更高，来检测单侧醛固酮分泌过多(APA或PAH)的AVS的测试特征是95%的敏感性和98.6%的特异性。AVS的使用应基于患者偏好、患者年龄、临床共病情况和发现APA的临床概率。如图10所示，这是一种实用的有选择地使用AVS的方法。
在有AVS经验的中心，并发症发生率为2.5%或更低。并发症包括有症状的腹股沟血肿、肾上腺出血和肾上腺静脉夹层。
肾上腺静脉取样的非侵入性替代方法
正在探索无创性替代AVS的方法。例如，11C-美托咪酯可用作聚酯放射性示踪剂。在一项对25例原发性醛固酮增多症患者的初步研究中，地塞米松抑制的11C-美托咪酯-PET/CT对单侧肾上腺疾病的特异性为87%，敏感性为76%。最近有报道称，CXC趋化因子受体4型(CXCR4)在肾上腺和APA中高表达，这与P450 11B2(醛固酮合酶)的表达相关。特异性CXCR4配体68Ga-pentixaforz作为PET影像分子被用作9例原发性醛固酮增多症患者APA定位。体外和动物研究表明，18F-PET显像分子(CDP2230)对P450 11B2的选择性高于P450 11B1，对P450 11B2的显像具有良好的生物分布。需要进行临床研究，以了解这种基于18F-PET显像分子或与其类似的分子是否被证明具有临床应用价值。
关于诊断的其他信息，比如家族性醛固酮增多症、原醛症的皮质醇共分泌以及APCC等信息可见以往链接：
家族性醛固酮增多症
当原发性醛固酮增多症在20岁前被诊断或在多个家庭成员中被诊断时，应考虑家族性醛固酮增多症（FH）。迄今为止，已经描述了四种形式的FH。然而，在未来几年很可能将描述更多的致病种系突变，而用FH类型V、VI、VII、VIII、IX等标记每个突变将变得不切实际。一种更实用的方法可能是简单地指出导致FH的具体突变基因。
糖皮质激素可治性醛固酮增多症（GRA）:家族性醛固酮增多症I型---CYP11B1/CYP11B2种系嵌合基因
GRA (I型FH；OMIM 103900) 于1966年在一个单一家族中首次描述。26年后（1992年），致病的CYP11B1/CYP11B2嵌合基因被发现。GRA是一种醛固酮增多症，其中醛固酮的高分泌可以用生理剂量的糖皮质激素逆转。这是罕见的，如对300名连续原发性醛固酮增多症患者的研究所示；只有两名患者被诊断为GRA病(患病率= 0.66%)(见表10)。GRA的特点是早发性高血压，这种高血压通常是严重的，并且对常规抗高血压治疗无效，醛固酮过量，PRA抑制，以及18-羟基皮质醇和18-氧代皮质醇的过量产生。盐皮质激素的产生是由促肾上腺皮质激素调节的，而不是由正常的促分泌素血管紧张素II调节的。因此，糖皮质激素治疗可以抑制醛固酮的分泌。在没有糖皮质激素治疗的情况下，这种突变导致醛固酮和混合类固醇18-羟基皮质醇和18-氧代皮质醇的过量产生，这些物质可以在尿液或血浆中检测以作出诊断。
表10 肾上腺皮质因素导致的高血压
低肾素伴高醛固酮
原发性醛固酮增多症
醛固酮生成腺瘤（Aldosterone-producing adenoma，APA）--30%
双侧特发性增生(Bilateral idiopathic hyperplasia ，IHA)--60%
原发性(单侧)肾上腺增生（Primary or unilateral adrenal hyperplasia）--2%
产生醛固酮的肾上腺皮质癌--<1%
家族性醛固酮增多症（Familial hyperaldosteronism，FH）
1型FH (CYP11B1/CYP11B2种系嵌合基因)--<1%
2型FH(APA或IHA；种系CLCN2突变)--<6%
3型FH(种系KCNJ5突变)--<1%
4型FH(种系CACNA1H突变)--<0.1%
异位醛固酮生成腺瘤或癌--<0.1%
低肾素伴低醛固酮
先天性肾上腺增生
11β-羟化酶缺乏
17α-羟化酶缺乏
产生脱氧皮质酮的肿瘤
原发性皮质醇抵抗（Primary cortisol resistance）
表观盐皮质激素增多症(Apparent mineralocorticoid excess，AME)/11β-HSD 2缺陷
遗传性
1型AME
2型AME
获得性
甘草或甘珀酸摄入(1型AME)
库欣综合征(2型AME)
库欣综合征
外源性糖皮质激素给药--最常见的原因
内源性
ACTH依赖性---85%
垂体
异位
ACTH非依赖---15%
单侧肾上腺疾病(腺瘤或癌)
双侧肾上腺疾病
双侧腺瘤
大结节增生
原发性色素结节性肾上腺疾病(罕见)
基因检测是诊断GRA病的一种敏感而特异的方法，它不需要测量尿中18-氧代皮质醇和18-羟基皮质醇的水平，也不需要进行地塞米松抑制试验。对于有原发性醛固酮增多症家族史、在年轻时(< 20岁)开始出现原发性醛固酮增多症或在年轻时有中风家族史的原发性醛固酮增多症患者，应考虑进行GRA基因检测。
家族性醛固酮增多症II型---CLCN2氯通道基因突变
II型FH是常染色体显性遗传。II型FH的醛固酮增多症用地塞米松不能抑制，GRA突变检测为阴性。II型FH比I型FH更常见，但仍占所有原发性醛固酮增多症患者的不到6%。在最近一份关于II型FH家族和80名未治疗的早发性原发性醛固酮增多症先证者的报告中，在8名先证者中发现CLCN2种系氯通道突变。CLCN2编码肾上腺肾小球细胞中表达的电压门控氯离子通道。CLCN2氯通道的突变可能是所有或部分被归类为FH II型的个体的原因。未来我们可能会了解到被归类为FH II型的个体所发生的一系列突变。
家族性醛固酮增多症III型---种系KCNJ5突变
1959年，第一次在一名5岁男孩身上发现III型FH (OMIM613677)。然而，直到2008年在该索引患者的两个女儿身上发现原发性醛固酮增多症，这种疾病的家族性才得以显现。所有患者均在7岁前出现顽固性高血压，并接受双侧肾上腺切除术治疗。肾上腺显示大量增生。三年后，在这个家族中发现了致病的种系突变:钾通道KCNJ5选择性过滤通道及附近的点突变。KCNJ5突变产生增加的钠电导和细胞去极化，触发钙进入球状带细胞，这是醛固酮产生和细胞增殖的信号。到目前为止，已鉴定出携带6种不同KCNJ5突变的12个家系:p.Thr158Ala、p.Gly151Glu、p.Gly151Arg、p. Ile157Ser、p . Tyr152Cys和p . Gl 145 Gln .原发性醛固酮增多症患者中，种系KCNJ5突变的估计患病率为0.3%，家族性原发性醛固酮增多症患者中为8%。大多数具有种系KCNJ5突变的患者在儿童期均表现为多尿、多饮和难治性高血压—检查可发现的低钾血症和明显的原发性醛固酮增多症。在大多数情况下，醛固酮过度分泌的程度如此明显，以至于需要进行双侧肾上腺切除术。但是，就诊时年龄（年龄大的可到48岁）存在一定的异质性，并且某些患者的高血压和低血钾症可以通过MRA控制。
家族性醛固酮增多症IV型---种系CACNA1H基因突变
IV型FH(OMIM 617027)以常染色体显性方式遗传，外显率不完全，由编码L型电压门控钙通道(Cav3.2)α亚单位的CACNAH 1基因突变引起。在40例儿童高血压和原发性醛固酮增多症的无关患者中的5例中发现了一个新的种系CACNAH 1突变(p.Met1549Val)。在原发性醛固酮增多症患者中还报告了另外4个种系CACNAH 1突变（EBioMedicine. 2016;13:225–236.）。
原发性醛固酮增多症伴癫痫发作和神经系统异常(PASNA)---种系CACNA1D突变
PASNA是由CACNAID(OMIM 615474)中的新种系突变引起的。CACNA1D编码L型电压门控钙通道的α1D亚单位(Cav1.3)。据报道，2名患有原发性醛固酮增多症、癫痫发作和神经异常的儿童患有PASNA。严重的神经异常导致个体不生育；因此，尽管由于为种系突变，但其在技术上不是原发性醛固酮增多症的家族形式。此外，在一名患有自闭症伴癫痫的患者中报告了一个错义CACNA1D种系突变。
原发性醛固酮增多症和ARMC5突变
含有5(ARMM5)基因的犰狳重复序列的杂合种系突变最常与双侧大结节性肾上腺增生(BMAH)患者的亚临床糖皮质激素自主性分泌或库欣综合征相关。然而，有报道称，ARMM5突变在原发性醛固酮增多症伴BMAH库欣综合征患者中出现，这种情况在非洲裔美国患者中更常见。
KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D和CTNNB1基因的体细胞突变
体细胞突变存在于大多数APAs，包括编码Kir 3.4 (GIRK4)钾通道(KCNJ5)、钠/钾和钙ATP酶(ATP1A1和ATP2B3)和电压依赖性C型钙通道(CACNA1D)成分的基因突变。
在一项对351例原发性醛固酮增多症患者和130例其他肾上腺皮质病变患者进行的多中心研究中，在47%的原发性醛固酮增多症患者中发现了KCNJ5 (G151R或L168R)的两种体细胞突变。230例原发性醛固酮增多症患者的肾上腺组织和130例非醛固酮分泌型肾上腺病变中未发现体细胞KCNJ5突变。KCNJ5突变在女性APAs中的比例高于男性(63% vs 24%)，并且KCNJ5突变的APAs比没有突变的APAs具有更大的病变直径(分别为2.7cm vs 1.7cm)。与ATP1A1、ATP2B3或CACNA1D中的体细胞突变引起的ApAS相比，KCNJ 5 APAs较大的部分原因是其束状带样细胞和较低水平的醛固酮合酶表达。在包括13项研究的荟萃分析，1636名APAs患者中，体细胞KCNJ5突变的总患病率为43%。
已经在另外三个基因中鉴定出体细胞APA突变:编码钠离子/钾离子ATPase 1的ATP1A1、编码钙离子ATPase 3的ATP2B3和编码电压门控钙通道的CACNA1D。在涉及112例APAs的研究中，KCNJ5、ATP1A1和ATP2B3中的体细胞APA突变比例分别为39.2%、6.3%和0.9%。迄今为止，已报道了13个不同的ATP1A1和9个ATP2B3体细胞突变。此外，已描述了31个不同的CACNA1D突变，约占散发性APAs的9%。CACNA1D APAs由球状带样细胞组成，与没有体细胞突变或KCNJ5 APAs相比较小。在术前横断层成像中，CACNA1D体细胞突变是结节阴性或最小结节（<1 cm）的APA患者中最常见的体细胞突变。
CTNNB1基因编码β-连环蛋白， CTNNB1激活突变已在3%的散发性腺瘤中发现。与KCNJ5腺瘤相似，CTNNB1腺瘤与女性和较大腺瘤相关。
很可能几乎100%的APAs最终将与体细胞驱动基因突变相关。
醛固酮生成性细胞簇
（aldosterone-producing cell clusters）
对P450 11B2和P45011B1的免疫组化染色研究已经检测到肾上腺皮质细胞的局灶性包膜下巢状结构，其延伸到束状带并对P450 11B2强烈染色，并被称为醛固酮产生细胞簇(aldosterone-producing cell clusters，APCCs)。已在正常肾上腺伴原发性醛固酮增多症患者的病理标本中鉴定出APCC，其中APCC可能与APAs相邻。已显示APCC在CACNA1D和ATP1A1中具有体细胞突变，并增加了APCC自主分泌醛固酮的可能性；APCCs随着年龄的增长而增加，可能部分反映了肾上腺的衰老。APCCs的临床相关性尚待确定。
原醛的皮质醇共分泌
原发性醛固酮增多症患者常出现胰岛素抵抗和代谢综合征、抑郁症、和骨质疏松性骨折的风险增加。这些联系更符合糖皮质激素分泌自主性或过度。一项类固醇代谢组学研究发现（JCI Insight.2017;2(8)）：
与对照组和亚临床库欣综合征患者相比，原发性醛固酮增多症患者(APA和IHA)的皮质醇和总糖皮质激素代谢物排泄量显著增加(p < 0.001)；
代谢风险的替代参数与糖皮质激素相关，但与盐皮质激素排泄无关；
APA患者中，单侧肾上腺切除术解决了盐皮质激素和糖皮质激素过量的问题。
这些发现表明，在患有原发性醛固酮增多症的患者中，一定程度的皮质醇分泌是常见的，并且与代谢风险相关---这一发现可能表明，在IHA和APA的患者中，使用盐皮质激素受体拮抗剂治疗可能不会预防糖皮质激素依赖性代谢风险。但是，这些数据应该谨慎解释，因为该研究并不仅仅是从APA中识别皮质醇分泌，而是在APA患者中进行了糖皮质激素代谢组检查。这些患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴没有受到抑制，并且接受手术治疗的APAs患者没有肾上腺危象情况或类固醇停药症状。因此，原发性醛固酮增多症患者糖皮质激素代谢产物增多的病因尚不清楚，可能是由于尚未确定的机制。
一个单独且不太常见的问题是，部分APAs可共分泌皮质醇，而皮质醇对围手术期处理可能具有重要的临床意义(例如，围手术期皮质类固醇覆盖和术后替代和减量)，临床医生应何时检测APAs患者的皮质醇分泌？一般而言，（在原醛中）有临床显著意义的肾上腺腺瘤皮质醇分泌与肿瘤大小相关。与腺瘤的醛固酮分泌不同，临床意义的皮质醇分泌需要一个“大工厂”——通常皮质腺瘤直径大于2cm。因此，当肾上腺腺瘤直径大于1.5cm时，检测原发性醛固酮增多症患者的皮质醇分泌是合理的；检测应包括基线硫酸脱氢表雄酮和过夜1mg地塞米松抑制试验。如果在原发性醛固酮增多症患者中记录了糖皮质激素的分泌自主性，该患者的单个皮质腺瘤直径大于1.5厘米，则不需要AVS，但前提是对侧肾上腺在CT上看起来是正常的。
治疗原则
治疗目标是防止与高血压、低钾血症、心血管损伤和肾毒性相关的并发症和致死情况。了解原发性醛固酮增多症的原因有助于确定合适的治疗方法。血压正常化不应该是唯一的目标。除了肾脏和结肠，盐皮质激素受体还存在于心脏、大脑和血管中。醛固酮分泌过多会增加心血管疾病的风险和发病率。因此，对所有原发性醛固酮增多症患者来说，循环醛固酮正常化或盐皮质激素受体阻断应该是治疗计划的一部分。然而，临床医生必须了解，大多数长期原发性醛固酮增多症患者都有一定程度的肾功能不全，但这种肾功能不全被与醛固酮过多相关的肾小球滤过率增高所掩盖。潜在慢性肾脏疾病的真实程度只有在有效的药理学或外科治疗后才会变得明显（即充分治疗后可能显现出真实的肾功能受损情况）。
醛固酮腺瘤和单侧增生的外科治疗
单侧腹腔镜肾上腺切除术是APA或单侧增生患者的最佳治疗选择。如前所述，就生活质量参数而言，手术的有益效果优于盐皮质激素受体拮抗剂的慢性药物治疗。单侧肾上腺切除术是单侧肾上腺疾病患者的最佳治疗方法。
双侧肾上腺切除术外科治疗对IHA患者不是一个好的治疗选择；相反，盐皮质激素拮抗剂的终生治疗是首选治疗。
手术方法中，由专业肾上腺外科医生进行腹腔镜肾上腺切除术是首选的。因为APA很小并且可能是多发性的，所以整个肾上腺都应该切除。为了降低手术风险，术前应补充钾或盐皮质激素受体拮抗剂或两者并用来纠正低钾血症(但术后立即停用)。应在手术后1至2天检测PAC，以确认生化治疗。一般而言，降压药物的数量和剂量可在手术后减少50%--终止任何可能导致高钾血症的药物(如ACE-I、ARB)。手术对高血压的全部影响可能需要长达3个月。由于RAA轴慢性抑制导致的暂时性低醛固酮症的风险，在术后4周内应每周监测血清钾水平，并应增加膳食钠。在一项对142名手术治疗患者的多中心研究中，术后高钾血症的患病率为9.9%；高钾血症患者年龄较大，肾功能比非高钾血症患者组差。在一项对192例原发性醛固酮增多症患者进行的研究中，12例(6.3%)出现术后高钾血症(血清钾中位数为5.5mmol/L，范围为5.2-6.2mmol/L)；出现的中间时间为13.5天(范围为7-55天)。
尽管几乎100%的患者术后血压控制有所改善，但单侧肾上腺切除术后的平均长期高血压治愈率在30%至60%之间。肾上腺切除术后的持续性高血压，与高血压伴一级以上亲属、术前使用两种以上抗高血压药、年龄较大、血清肌酐水平升高和高血压持续时间直接相关，并且最有可能由并存的原发性高血压所引起。
药物治疗
IHA和GRA应该接受药物治疗。此外，尽管不是最佳方案，但APA的治疗如果包括盐皮质激素受体阻断也是可能的。限制膳食钠(每天钠含量低于100mEq)、保持理想体重、避免吸烟和定期有氧运动对药物治疗的成功可有很大贡献。没有安慰剂对照的随机试验评估过药物治疗原发性醛固酮增多症的相对疗效。
在一项对602名接受盐皮质激素受体拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症患者进行评估的纵向研究中，与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者的心血管事件发生率更高。心血管事件和死亡率的额外风险仅限于在药物治疗中PRA仍受抑制的原发性醛固酮增多症患者中，这表明盐皮质激素受体拮抗剂的剂量不足。由于一些原发性醛固酮增多症患者伴有低肾素原发性高血压，因此PRA的测量可能不是指导治疗的最佳方法；相反，记录有效盐皮质激素阻断的更实际的治疗目标是在无需口服补充钾的情况下，血钾处于正常中上范围。
50多年来，螺内酯一直是治疗原发性醛固酮增多症的首选药物。规格有25mg、50mg和100mg的片剂（美国）。剂量最初为每天12.5-25mg，如果需要，可增加至每天400mg，为无需口服KCL时达到正常中上范围的血钾。低钾血症纠正反应迅速，但高血压可能需要4-8周才能得到纠正。经过几个月的治疗，螺内酯的剂量通常可以减少到每天25-50mg；剂量调整基于正常值范围内中上的目标血清钾水平。在治疗开始后，应经常监测血清钾和肌酐(尤其是肾功能不全或糖尿病患者)。螺内酯可延长地高辛的半衰期，开始使用螺内酯治疗时可能需要调整地高辛的剂量。应避免同时使用水杨酸盐进行治疗，因为会干扰活性代谢物的小管分泌，并降低螺内酯的有效性。然而，螺内酯对盐皮质激素受体选择性较差。例如，对雄激素受体的拮抗作用可能导致痛性男性乳房发育、勃起功能障碍和性欲降低，而对孕酮受体的激动剂活性导致女性月经紊乱。
依普利酮是一种基于类固醇的抗盐皮质激素，作为一种竞争性和选择性盐皮质激素受体拮抗剂，2003年被美国FDA批准用于治疗无并发症的原发性高血压。依普利酮中的9，11-环氧基团导致分子的促孕和抗雄激素作用显著降低；与螺内酯相比，依普利酮对雄激素受体的结合亲和力为0.1%,对孕酮受体的结合亲和力小于1%。一项在原发性醛固酮增多症患者中，比较依普利酮和螺内酯(分别为100-300mg和75-225mg)疗效、安全性和耐受性的随机双盲试验，研究人员发现螺内酯在降低血压方面更为优越，但与男性乳房发育(21% vs 依普利酮的5%)和女性乳腺疼痛(21% vs 依普利酮的0%)的发生率更高有关。对于原发性醛固酮增多症，开始时剂量为25 mg，2/日(每日两次是由于依普利酮的半衰期比螺内酯短)并向高剂量调整是合理的；目标是在没有补钾的情况下的血钾浓度在正常范围中上。美国FDA批准的高血压最大剂量为每天100mg。然而，依普利酮的效价研究显示，与螺内酯相比，每mg的效价降低了25%至50%。因此，通常每天用200至300mg依普利酮治疗原发性醛固酮增多症患者，以达到目标血清钾浓度。与螺内酯一样，密切监测血压、血钾和血肌酐水平也很重要。副作用包括头晕、头痛、疲劳、腹泻、高甘油三酯血症和肝酶升高。
IHA患者经常需要第二种降压药来实现良好的血压控制。高容量是对药物治疗产生耐药性的主要原因，低剂量噻嗪类药物(如每天12.5-50mg氢氯噻嗪)或相关的磺胺利尿剂与盐皮质激素受体拮抗剂联合使用是有效的。但因为这些药物经常导致进一步的低钾血症，所以应该监测血钾水平。
在开始治疗GRA之前，GRA的诊断应该通过基因检测来确认。在GRA患者中，用生理剂量的糖皮质激素进行慢性治疗可使血压正常化并纠正低钾血症。临床医生应该小心使用过量糖皮质激素导致的医源性库欣综合征，尤其是在儿童使用地塞米松时。应用身体表面积计算最小有效剂量(如氢化可的松，10-12mg/m2/天)，尽量使用短作用药物，如泼尼松或氢化可的松。儿童的目标血压应该由特定年龄的血压百分比来指导。儿童应由具有糖皮质激素治疗专业知识的儿科医生进行监测，并仔细注意防止因过度治疗导致的线性生长迟缓。对这些患者使用盐皮质激素受体拮抗剂的治疗可能与糖皮质激素一样有效，并避免了下丘脑-垂体-肾上腺轴的潜在干扰风险和医源性副作用风险。此外，糖皮质激素治疗或盐皮质激素受体阻滞剂甚至可能在血压正常的GRA患者中发挥作用。
妊娠和原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症在妊娠中并不常见，医学文献中报道的患者不到50例。妊娠中的原发性醛固酮增多症可导致早产、子宫内生长迟缓、胎盘早剥和胎儿宫内死亡。在一些妇女中，妊娠相关血清高孕酮会在盐皮质激素受体处具有拮抗作用，并部分阻断醛固酮的作用；这些患者在妊娠期间的高血压和低钾血症的程度实际上有所改善。而另一些孕妇中，有报道在含有β-连环蛋白突变的APAs中LH/绒毛膜促性腺激素受体的表达增加，并且高血压和低钾血症的程度可因妊娠相关的人绒毛膜促性腺激素的血液水平增加而加重。
病例筛查与非妊娠妇女的检测相同；应采集清晨血样，用于PAC和肾素的测定。如果肾素受抑制的孕妇出现自发性低钾血症，且PAC大于20 ng/dL，则不需要额外的确证试验。然而，如果患者血钾正常，应进行确认性试验。在妊娠环境中进行验证性试验可能具有挑战性，因为卡托普利挑战性试验在妊娠中是禁用的，并且盐水输注试验可能由于水肿而不能耐受。在怀孕的情况下，最佳的确证试验是在24小时的尿液采集中测量醛固酮的排泄量。为了避免暴露在辐射或造影剂中，妊娠时的亚型检测应从腹部MRI平扫开始。单侧APA可以在特定有明显原发性醛固酮增多症(自发性低血钾和PAC >30ng/dL)，伴明显单侧肾上腺腺瘤的孕妇的临床个情况下进行诊断。
高血压和低钾血症的严重程度决定了妊娠期原发性醛固酮增多症的最佳治疗方案。例如，如果患者属于原发性醛固酮增多症缓解程度的患者，则可以避免手术或盐皮质激素受体拮抗剂治疗，直到分娩后。然而，如果高血压和低钾血症明显，则需要外科和/或药物干预。对于那些患有严重原发性醛固酮增多症并伴有单侧APA的女性，可以考虑在妊娠中期进行腹腔镜单侧肾上腺切除术。美国FDA将螺内酯列为妊娠C类药物，因为新生雄性大鼠的女性化已有记录。然而，只有一例人类病例报告称，由于螺内酯治疗多囊卵巢综合征，妊娠前和妊娠第五周使用螺内酯治疗导致一名男婴生殖器不清。依普利酮是美国FDA妊娠B类药物。当原发性醛固酮增多症在孕妇中进行药物治疗时，应使用经批准用于妊娠期的标准降压药物进行治疗。低钾血症应用口服补钾来治疗。在那些不能选择手术的妊娠严重原发性醛固酮增多症的病例中，可以慎重考虑小剂量依普利酮。
非原醛症的其他形式盐皮质激素
过量或效应
表10列出了与11-脱氧皮质酮(DOC)和皮质醇过量致盐皮质激素效应相关的医学疾病。如果高血压伴低钾血症的患者的PAC和PRA较低，则应考虑这些诊断。
表10 肾上腺皮质因素导致的高血压
低肾素伴高醛固酮
原发性醛固酮增多症
醛固酮生成腺瘤（Aldosterone-producing adenoma，APA）--30%
双侧特发性增生(Bilateral idiopathic hyperplasia ，IHA)--60%
原发性(单侧)肾上腺增生（Primary or unilateral adrenal hyperplasia）--2%
产生醛固酮的肾上腺皮质癌--<1%
家族性醛固酮增多症（Familial hyperaldosteronism，FH）
1型FH (CYP11B1/CYP11B2种系嵌合基因)--<1%
2型FH(APA或IHA；种系CLCN2突变)--<6%
3型FH(种系KCNJ5突变)--<1%
4型FH(种系CACNA1H突变)--<0.1%
异位醛固酮生成腺瘤或癌--<0.1%
低肾素伴低醛固酮
先天性肾上腺增生
11β-羟化酶缺乏
17α-羟化酶缺乏
产生脱氧皮质酮的肿瘤
原发性皮质醇抵抗（Primary cortisol resistance）
表观盐皮质激素增多症(Apparent mineralocorticoid excess，AME)/11β-HSD 2缺陷
遗传性
1型AME
2型AME
获得性
甘草或甘珀酸摄入(1型AME)
库欣综合征(2型AME)
库欣综合征
外源性糖皮质激素给药--最常见的原因
内源性
ACTH依赖性---85%
垂体
异位
ACTH非依赖---15%
单侧肾上腺疾病(腺瘤或癌)
双侧肾上腺疾病
双侧腺瘤
大结节增生
原发性色素结节性肾上腺疾病(罕见)
高脱氧皮质酮症
先天性肾上腺增生
先天性肾上腺增生(CAH)是一组由肾上腺类固醇生成酶缺陷引起的常染色体隐性疾病，导致皮质醇分泌不足。大约90%的CAH病例是由21-羟化酶缺乏引起的，这不会导致高血压。11β-羟化酶(CYP11B1，P450 11B1)或17α-羟化酶(CYP17A1，P450 17A1)缺乏会导致高血压和低钾血症，这是因为盐皮质激素DOC分泌过多。DOC循环水平增加的盐皮质激素效应也减少了肾素和醛固酮的分泌。这些突变是常染色体隐性遗传，通常在儿童期诊断。然而，部分酶缺陷已被证明会导致成人高血压。
11β-羟化酶缺乏
17α-羟化酶缺乏症
产生脱氧皮质酮的肿瘤
纯DOC生成性肾上腺肿瘤非常罕见，通常是巨大的恶性肿瘤。也有一些文献报道良性的肾上腺皮质腺瘤。除了DOC，这些肾上腺肿瘤中部分还含有雄激素和雌激素，这可能导致女性男性化或男性女性化。典型的临床表现是伴有低钾血症和低醛固酮及低肾素的相对快速发生的显著高血压。高水平的血浆DOC或尿四氢脱氧皮质酮伴有CT证实的巨大的肾上腺肿瘤可证实诊断。这些患者的醛固酮分泌通常受到抑制。
原发皮质醇抵抗（PrimaryCortisol Resistance）
在原发性皮质醇抵抗(或糖皮质激素抵抗)的患者中发现皮质醇分泌和血浆皮质醇浓度增加，但没有库欣综合征的证据，这是一种罕见的家族综合征。原发性皮质醇抵抗是由糖皮质激素受体和类固醇受体复合物的遗传缺陷引起的。该综合征的特征是低钾性碱中毒、高血压、血浆DOC浓度增加和肾上腺雄激素分泌增加。高血压和低钾血症是由过量DOC和皮质醇接触盐皮质激素受体增加的综合效应引起的，后者是由于高皮质醇产生率超出11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11βHSD2)作用活性。受影响显著的个体出现为儿童时期高血压和自发性低钾血症以及低醛固酮和低肾素。最初的筛选测试包括检测血液中皮质醇、DOC、11-脱氧皮质醇、雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮的水平——所有这些都应增加到各自参考范围的上限以上。此外，24小时尿皮质醇排泄高于参考范围的上限，并且血清促肾上腺皮质激素不受抑制。验证性测试包括种系突变检测。
表观盐皮质激素过量综合征
表观盐皮质激素过量是微粒体酶11βHSD2活性受损的结果，微粒体酶11βHSD2通常通过将皮质醇（cortisol，氢化可的松）转化为无活性的11-酮化合物灭活肾脏中的皮质醇。可的松是一种有效的盐皮质激素，当11βHSD 2基因缺陷或其活性被阻断时，肾脏中会积聚高水平的可的松。11βHSD2活性降低可能是遗传性的，也可能是继发于甘草活性成分甘草酸代谢物对酶活性的药理学抑制。先天性形式为罕见的常染色体隐性疾病；全世界发现的患者不到50人。先天性表观盐皮质激素过量通常出现在伴有高血压、低钾血症、低出生体重、发育不良、多尿和多饮以及生长不良的儿童中。由于摄入甘草而获得的表观盐皮质激素过量表现为高血压和低钾血症，当获得相关病史时，其原因变得明显。此外，异位ACTH综合征引起的库欣综合征相关的大量过度分泌的皮质醇超出11βHSD2的作用时 ，低钾血症性高血压可能是结果之一。由于先天性11βHSD2缺乏或抑制而导致盐皮质激素明显过量的患者的临床表型包括高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素、低醛固酮和正常血浆皮质醇水平。在24小时的尿液采集中，皮质醇（cortisol）与可的松（cortisone）的异常(高)比率可得到证实，这表明盐皮质激素明显过量。特征性的异常尿皮质醇-可的松（cortisone）代谢物谱反映了11βHSD2活性的降低；皮质醇与可的松的比率通常比正常值高10倍。DOC水平在严重的ACTH依赖性库欣综合征中也可能升高，并导致该疾病中的高血压和低钾血症。
Liddle综合征:肾小管离子转运异常
1963年，GrantLiddle描述了一种常染色体显性遗传肾脏疾病，其表现类似于原发性醛固酮增多症，伴有高血压、低钾血症和不适当的尿钾增加。然而，醛固酮和肾素的血浓度非常低，因此该疾病被称为假性醛固酮增多症。Liddle综合征是由阿米洛利敏感的上皮钠通道的β-单位或γ-亚单位的常染色体显性突变引起的。这是极其罕见的，全世界报道的家系不到30个。这种突变导致上皮钠通道活性增强，患者出现肾钠重吸收增加、钾消耗、高血压和低钾血症。然而，如前所述，醛固酮和肾素的血药浓度很低。受影响的个体通常表现为患有高血压和自发性低钾血症以及醛固酮和肾素水平低的儿童或年轻人。与低钾血症相关的高血压家族史更有可能是Liddle综合征。在低钾血症高血压患者中发现低醛固酮和肾素水平应增加Liddle综合征的可能性。当排除了该症状的其他原因后，应考虑使用阿米洛利（amiloride）或三氨蝶呤（triamterene）进行治疗试验。基于对阿米洛利或三氨蝶呤联合钠限制饮食的良好临床反应，而螺内酯和地塞米松缺乏疗效，以及正常的24小时尿可的松/皮质醇比率，Liddle综合征可以很容易地与表观盐皮质激素过量区分开。可进行临床基因检测。
CK's Endocrine Notes
与高血压相关的其他内分泌疾病
W14th l Diseases 2019
陈康 编译
库欣综合征
医源性库欣综合征相对常见。内源性库欣病罕见，每年发病率低于百万分之一。75%至80%的库欣综合征患者有高血压。高血压的机制包括DOC产生增加(在ACTH依赖性库欣综合征中)、对内源性血管收缩剂(如肾上腺素、血管紧张素II)的升压敏感性增加、心输出量增加、通过增加血管紧张素原的肝脏产生激活RAA系统以及盐皮质激素受体的皮质醇激活。
流行
医源性库欣综合征相对常见。然而，内源性库欣综合征并不多见，每年每100万人发病率不到1。垂体瘤引起的ACTH分泌增加是85％的患者内源性库兴综合征的原因，被称为“库欣病”。库欣病发生频率女性高于男性5倍，发病高峰在20-50岁。异位ACTH分泌性肿瘤和非ACTH依赖的库欣综合征（例如肾上腺腺瘤、肾上腺癌和肾上腺结节性增生）占内源性病例的15％。75％〜80％的库欣综合征患者出现高血压。高血压的机制包括DOC生成增加、对内源性血管收缩物质（如肾上腺素、血管紧张素II）的敏感性增加、心输出量增加、增加肝脏产生血管紧张素原而激活RAAS，以及（过量）皮质醇活化盐皮质激素受体的皮质醇。
临床表现
库欣综合征的典型体征和症状包括：中心性肥胖、满月脸、多血质、锁骨上脂肪垫、颈背脂肪垫、易瘀伤（“自发”）、细腻的“卷烟纸样皮” 、皮肤皱褶厚度变薄紫纹（宽度通常> 1cm），近端肌肉无力，情绪和认知改变（如易怒、哭闹、抑郁、不安）、多毛、高雄激素（例如痤疮）、高血压、骨量减少或骨质疏松、糖耐量异常或糖尿病、多尿、高脂血症，机会菌或真菌感染（例如皮肤黏膜念珠菌病、花斑癣、糠疹）、月经紊乱和生殖功能改变，以及肾结石。这些临床表现可能发生缓慢，因此，比较病人目前的外观与旧照片是非常重要的。（另外需要注意的是）许多这些体征和症状是非特异性的，而不是特征（例如肥胖、高血压、葡萄糖耐量异常和月经紊乱）。
筛选范围/谁应该被筛选？
临床医生应（根据经验）筛查任何符合库欣综合征临床表现的症状或体征的高血压患者（如前段所述）。
病例检测指标和试验
常规实验室检查可能会发现空腹高血糖、高脂血症、低血钾和白细胞增多症（伴随淋巴细胞比例降低）。内源性库库欣综合征中盐皮质激素的产生通常是正常的；醛固酮和肾素水平通常正常或被抑制，DOC水平正常或轻度升高。肾上腺癌中醛固酮、DOC和性类固醇可能升高。
内源性皮质醇过多的相关检查包括午夜1mg地塞米松抑制试验、午夜唾液皮质醇及24小时尿游离皮质醇。结果异常时，临床医师应进行确诊试验。“内分泌学会”关于库欣综合征的临床实践指南进一步详细说明了证实库欣综合征并确定皮质醇增多原因的试验。
甲状腺功能障碍
甲状腺功能亢进
当过量的循环甲状腺激素与外周组织上的甲状腺激素受体相互作用时，对循环儿茶酚胺的代谢活性和敏感性都会增加。甲状腺毒症患者通常有心动过速、高心输出量、增加的搏出量、降低的外周血管阻力和增加的收缩压。高血压伴甲状腺功能亢进患者的初始治疗包括使用β肾上腺素能阻滞剂治疗高血压、心动过速和震颤。甲状腺机能亢进症的最终治疗是因病因而异的。
甲状腺功能减退
在甲状腺功能减退的患者中，高血压(通常为舒张期)的发生率增加了三倍，在普通人群中可能占舒张期高血压病例的1%。血压升高的机制包括全身血管阻力增加和细胞外容积扩张。甲状腺激素缺乏症的治疗可降低多数血压，并使其中三分之一患者的血压正常化。合成左旋甲状腺素是治疗甲状腺功能减退的首选药物。
肾素分泌肿瘤
肾素分泌肿瘤是罕见的，通常是良性间质肿瘤，位于肾脏。这些肾小球旁细胞肿瘤通常在年轻人中表现为继发性醛固酮增多症(高血压、低钾血症、高PAC和肾素升高)。肾脏肿瘤通常可以通过增强肾CT或MRI进行定位。偶尔可能需要肾静脉肾素来确认定位。手术切除可治疗继发性醛固酮增多症。
肢端肥大症
高血压发生在20%-40%的肢端肥大症患者中，并与钠潴留和细胞外容积扩张有关。肢端肥大症高血压的治疗最有效的方法是治愈过量的生长激素。如果无法通过外科手术治愈，则高血压通常对阻断生长激素作用(如pegvisomant)或抑制生长激素分泌(如生长抑素类似物)的药物反应良好。残余高血压可以用利尿剂治疗。
流行
肢端肥大症是一种罕见的疾病，每100万人中发病率为40-70例。
临床表现
生长激素瘤分泌过多生长激素导致肢端肥大症临床表现。慢性过量生长激素的作用包括肢端软组织过度生长、渐进性牙错咬合、与关节内软骨和滑膜组织过度生长相关的退行性关节炎、声音低沉、多汗和油性皮肤、神经周围组织增生导致如腕管综合征）、心功能不全和高血压。20％至40％的患者发生高血压，并伴有钠潴留和细胞外容量扩张。目前还没有关于高血压患者中肢端肥大症的患病率的资料。
筛查范围/谁应该被筛选？
高血压患者如有以下情况应接受肢端肥大症筛查：包括偶然发现的垂体瘤和肢端肥大症典型临床表现的患者，尤其是肢端和面部特征或伴有多种相关病症（如睡眠呼吸暂停综合征、2型糖尿病、退化性关节炎、腕管综合征、多汗和高血压）。
病例检测指标和试验
监测血清胰岛素样生长因子-1。当IGF-1高于年龄和性别调整的参考范围的上限时，临床医生应考虑将患者转诊至内分泌亚专科医师。垂体手术是治疗的重要选择；临床医生还需要根据情况进行药物或防身治疗或两者兼而有之。与肢端肥大症相关的高血压可通过减少过量的生长激素得到最有效的治疗。如果不能进行手术治疗，其所伴随的高血压通常对利尿剂治疗反应良好。
阻塞性睡眠呼吸暂停（补）
OSA是睡眠期间反复发生的部分（呼吸不足）或完全（呼吸暂停）气道闭合。其特点是睡眠中断、间歇性低氧血症和高碳酸血症、以及胸内压的异常变化。OSA的生理学效应，包括对内分泌途径的影响是多重的和复杂的。OSA诱导多种不良反应，包括内皮功能障碍、炎症、氧化应激、血管僵硬度增加、RAAS激活、代谢异常、心脏结构和功能改变以及交感神经系统激活。
OSA与高血压密切相关；对于顽固或难治性高血压尤其如此。几项（但不是全部）观察性研究报道，顽固性高血压患者的醛固酮水平与OSA严重程度呈正相关。研究还表明，强化利尿剂使用（包括盐皮质激素受体拮抗剂）可以降低顽固性高血压患者的OSA严重程度。
流行
大约20％的成年人至少有轻微的睡眠呼吸暂停（呼吸暂停低通气指数，每小时5至14次事件），估计有15％的人有中度至重度OSA（呼吸暂停低通气指数≥15次/小时） ）。OSA在男性中的比例是女性的两倍到三倍，但OSA的患病率在绝经后女性是增加的。OSA与超重或肥胖密切相关，肥胖者的发病率为60％〜80％。OSA也与2型糖尿病有关。OSA患病率随着年龄增加而增加，与年轻-中年人（30-64岁）相比，老年人（> 65岁）的患病率高2-3倍，在以社区为基础的抽样人群中估计65岁以上老年人患病率为65％。非洲裔美国人的OSA似乎比白人更常见，特别是儿童和青少年；而成年人中，非洲裔美国人倾向于比白人更严重的OSA。
OSA和高血压通常共存。大约有50％的OSA患者是高血压患者，估计有30％-40％的高血压患者患有OSA。OSA在顽固性高血压患者中尤其普遍，发病率为70％〜90％。然而，持续气道正压通气（CPAP）治疗OSA和顽固性高血压虽然有益，但并不能非常显著的改善血压。例如，一项随机分配接受6个月CPAP治疗或不接受治疗的117例中重度OSA患者的RCT研究显示，CPAP组与对照组之间血压变化无显着差异。在平行OSA和顽固性高血压患者的开放标签、多中心RCT研究中，与对照组相比，CPAP治疗12周可以使24小时平均血压和舒张压下降，夜间血压模式改善。
临床表现
OSA患者往往抱怨有打鼾史（特别是对其他人很烦扰的大声打鼾）、发作性呼吸暂停或混乱呼吸状况，和/或白天嗜睡，常常提示较严重。其他包括经常觉醒的片段化睡眠、窒息或喘息感觉的打鼾唤醒、夜间尿频、早晨口干和/或头痛、白天疲劳，包括记忆障碍和/或难以集中的认知功能障碍，以及胃食管反流疾病症状。在OSA常合并的疾病包括高血压、心脏病、房颤、中风史、胃食管返流疾病和性功能障碍。
体格检查可能无特殊提示，但OSA更可能是肥胖者（体重指数> 30 kg / m2）、年龄较大（> 65岁）、颈围增大（男性> 43 cm;女性> 37厘米）、上呼吸道狭小，和/或下巴后缩（retrognathia）或小下巴（micrognathia）。
筛查范围/谁应该被筛选？
临床医生应根据上述相关体征和症状，筛查相关高血压患者的OSA。决定是否筛查必须个体化，大声打鼾史、呼吸暂停和/或其他原因不明的白天嗜睡的主诉可能需要进一步筛查。虽然顽固性高血压本身还不足以驱使筛查OSA，但由于顽固性高血压患者的OSA患病率非常高，所以临床医生应该对类似的患者降低筛查门槛。
病例检测指标和试验
多导睡眠监测
OSA的明确诊断需要通过多导睡眠监测进行评估。以往睡眠技术人员在睡眠实验室监控病人。这允许连续记录多个参数，包括使用脑电图监测睡眠分期、使用眼电图检测眼球运动、 使用视频监测躯体位置、使用肌电图肢体运动、监测呼吸（即流量、effort、氧饱和度）、打鼾。然而，最近越来越多的家庭睡眠监测系统用于诊断OSA。这样的基于家庭的系统对于被测试的个体而言更便宜、更便利，但是通常测量参数较少（常放弃脑电图和眼电图评估）。如果临床医师怀疑高血压患者存在OSA，临床医师应通过监测或家庭测试将患者转介至经认证的睡眠专家进行适当的多导睡眠图评估。
全文约5万字
陈康 编译 2019-2020
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，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你