陈根：研发老年痴呆药物，从重要蛋白解析开始

文/陈根

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD），俗称老年痴呆，给社会带来了日渐沉重的医疗负担和经济压力。每3秒钟就有一个人患上阿尔茨海默症，目前每年的痴呆症费用估计为1万亿美元，到2030年这一数字将翻一番。

然而，到目前为止，仍没有明确的治疗阿尔茨海默症的方法。据不完全统计，公开宣布的研发失败至少有154次，最终只有5种药物获批用于治疗阿尔茨海默症。

阿尔兹海默症最主要的特征有两种：第一种特征是细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑（β-淀粉样蛋白堆积形成）。另一种特征则是老年痴呆患者脑内神经元纤维会形成缠绕，从而影响大脑功能。

在第一种细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑的特征中，β-淀粉样蛋白（Aβ）多年来一直被认为是导致阿尔茨海默症的主要原因。现在，在顶刊《细胞》（Cell）上发表的另一篇论文则报告了关于阿尔茨海默病（AD）重要蛋白——γ-分泌酶（γ-secretase）的最新研究。

γ-分泌酶作为一类蛋白酶，主要参与 β-淀粉样蛋白前体和 Notch 等重要跨膜蛋白的切割和水解过程，而 β-淀粉样蛋白的沉积被认为与 AD 发病密切相关，可通过调节 γ-分泌酶活性对患者进行治疗。

研究团队通过将 γ-分泌酶分别与三种小分子抑制剂（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）和一种调节剂（Gamma-Secretase Modulator, GSM）结合，利用冷冻电镜观察 γ-分泌酶结合重要底物时的结构，阐明了 γ-分泌酶识别不同种类抑制剂及调节剂的分子机理，为更加完整地理解 γ-分泌酶活性调节提供了结构信息。

此次研究结果清楚地揭示了抑制剂与调节剂是如何影响 γ-分泌酶的活性，而这对于阿尔茨海默病的药物研发无疑具有重要意义。