胰岛素作用于中枢神经系统，调节摄食行为和全身代谢。胰岛素在大脑中的作用紊乱可能代表了新陈代谢和认知健康之间的联系。最新发现表明，增强大脑中枢胰岛素作用可调节外周代谢，增强全身胰岛素敏感性，抑制内源性葡萄糖生成。此外，大脑胰岛素通过降低食欲来抑制食物摄入。动物模型显示，中脑皮质-髓鞘回路主要由多巴胺系统驱动，由胰岛素调控。这些机制在肥胖人群中受损，可能增加他们患2型糖尿病和相关疾病的风险。总的来说，目前的研究结果表明了大脑的胰岛素作用及其对外周代谢和认知的影响。因此，改善大脑胰岛素作用可能成为治疗代谢和认知疾病的新方法。本文发表在Lancet Diabetes & Endocrinology杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）（1）胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是指靶组织无法对胰岛素产生正常反应。通过鼻内给药绕过BBB可以直接将胰岛素递送到中枢神经，利用MRI或PET成像可对其进行观测分析，如果鼻内给胰岛素无法诱发如同正常的神经元影像反应或神经生理反应，那么就认为是发生了大脑胰岛素抵抗。已有的一些研究已经提供了代谢疾病和认知障碍之间双向关系的证据，其中，1型和2型糖尿病增加了痴呆症的风险，而神经认知障碍则与代谢疾病的风险增加有关。在2型糖尿病中发现的许多代谢紊乱也可以在神经退行性疾病和精神疾病中观察到。长期以来人们一直认为大脑功能与胰岛素作用是相互独立的。然而，研究人员在后续研究中发现，大脑中存在大量的胰岛素受体，这说明胰岛素通过不同的代谢或认知结果来具体调节大脑功能，影响记忆、嗅觉感知、情绪调节、饮食行为和外周代谢。此后，临床研究表明，大脑中的胰岛素抵抗可能影响2型糖尿病的发展，并对神经退行性疾病和精神疾病患者的代谢健康产生有害影响。本文以外周代谢为重点验证了胰岛素在中枢神经系统中的作用对健康和疾病的影响。胰岛素在脑内的作用机制：通过动物模型和人脑样本的结果显示，胰岛素受体基因在整个大脑神经元和神经胶质细胞上广泛表达，人脑中下丘脑、小脑、皮质和皮质下区域表达量最高。胰岛素通过受体介导的细胞转运进入间质液后，与大脑中的受体结合。胰岛素通过胰岛素受体介导进入大脑，并启动两个不同的信号通路，磷酸肌醇3激酶途径主要控制新陈代谢，而有丝分裂原活化蛋白激酶通路则调节线粒体功能、增殖和生长。这些通路的阻碍降低了胰岛素敏感性，导致大脑中胰岛素抵抗的发生。
大脑中产生胰岛素抵抗的证据：胰岛素注射到大脑中会起到厌食的作用。动物模型表明，侧脑室注射胰岛素会减少动物食物摄入，而减少胰岛素受体则会导致嗜食症。此外，选择性破坏神经元胰岛素受体会导致进食诱导的肥胖表型，并增加体脂和产生胰岛素抵抗，恢复大脑胰岛素受体功能可预防糖尿病，这说明大脑胰岛素抵抗是肥胖表型的一部分。
A.大脑对胰岛素敏感。
(1)作为对食物摄入的反应，胰岛素分泌是由胰腺β细胞启动的。
（2）在胰岛素分泌的第一阶段可以观察到胰岛素的初始峰值。胰岛素通过血液到达大脑。特定的神经元感知胰岛素并触发外周效应，这一过程可能是通过副交感神经系统。
(3a)脑源信号到达肝脏并抑制内源性葡萄糖的产生。
(3b)胰腺的突出物增强了进入门静脉的第二阶段胰岛素分泌。
(4)门脉胰岛素是最强的肝葡萄糖生成抑制因子;因此，胰岛素分泌的增强进一步抑制内源性葡萄糖的产生。由此，初始胰岛素分泌激活的脑源性信号有助于在餐后后期降低肝葡萄糖输出。
B.下面是脑内的胰岛素抵抗发生过程。
(1)在下丘脑胰岛素抵抗中，膳食诱导的胰腺胰岛素分泌并不激活大脑中的特殊神经元。
(2)大脑向肝脏发出的信号受到损害，不能充分抑制内源性葡萄糖的产生。
(3a)第二阶段胰岛素分泌没有得到充分刺激。
(3b)餐后门静脉胰岛素浓度不足以适当抑制内源性葡萄糖的产生，最终导致肝葡萄糖输出增加
血糖钳夹技术（即葡萄糖钳夹技术）是一种能够定量检测胰岛素分泌和胰岛素抵抗的方法，使用高胰岛素-正常血糖钳夹反应的研究发现，肥胖患者显示出胰岛素刺激的皮层激活降低（通过脑磁MEG检测），和胰岛素诱导的脑葡萄糖代谢异常（使用F-氟脱氧葡萄糖进行评估）。这两个发现都与外周胰岛素抵抗和糖耐受降低高度相关。为了确定胰岛素抵抗影响的特定脑区，使用功能磁共振成像（fMRI）揭示了中枢作用胰岛素在下丘脑的作用主要发生在中脑皮质回路的区域，可以使用两种刺激技术提高大脑胰岛素作用：高胰岛素血糖钳夹和鼻内注射胰岛素。
图3：在人类功能磁共振成像研究中确定的对鼻内注射胰岛素有反应的区域，以表明人体胰岛素的中枢作用。(A)根据研究的颜色编码:蓝色、45粉色、58绿色、43红色、51和紫色。35个彩色编码球是根据研究报告中提供的标准化坐标定位的。受影响的区域包括前额叶皮层(即OFC、ACC和dlPFC)、岛叶、纹状体(壳核和尾状)、杏仁核和下丘脑。(B)在中枢胰岛素作用下，连接发生变化的大脑区域。用红色标记的区域是多巴胺能皮层网络的一部分，包括伏隔核、腹侧被盖区和vmPFC。黄色区域包括海马、amPFC和dmPFC。水平线表示在矢状脑图上五个轴向脑切片的位置。ACC =前扣带皮层。dlPFC =背外侧前额叶皮层。dmPFC = 背内侧前额叶皮层。OFC=眶额皮质。vmPFC =腹内侧前额叶皮层。
如果您对脑影像数据处理感兴趣，欢迎浏览思影课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
第三十六届脑影像基础班（南京，2021.1.6-11）
第十九届磁共振脑网络班（南京，1.18-23)
第三十八届脑影像基础班（南京，2.23-28）
第三十七届脑影像基础班（重庆，1.23-28）
第二十届磁共振脑网络数据处理班（重庆，2月27-3月4日）
第七届任务态fMRI专题班(重庆，1.14-19）
第十四届脑影像机器学习班（重庆，3.12-17）
第八届任务态功能磁共振数据处理班（南京，3.2-7）
第一届任务态功能磁共振提高班（南京，3.9-14）
下丘脑是大脑中控制全身稳态的主要区域。动物模型已经揭示了下丘脑内不同核团的基本作用，并确定了不同核团内神经元上的胰岛素受体。关于下丘脑代谢控制和胰岛素作用的人类影像学研究仍然很少，主要是由于下丘脑较小，大多数功能磁共振成像研究的空间分辨率为2-3毫米，而下丘脑的体积较小，并含有许多特殊细胞。尽管如此，已有研究显示了下丘脑对低血糖和葡萄糖摄入的反应发生了变化。在禁食状态下，口服胰岛素15分钟后，局部脑血流量和下丘脑的BOLD信号减少。在餐后状态也可观察到这种降低，这表明胰岛素增强了营养消耗的抑制作用。研究表明下丘脑胰岛素抵抗时外周组织的调节受损，导致餐后能量流改变，最终导致内脏室脂肪积聚。因此，我们假设一种特定的肥胖表型存在内脏脂肪组织高度炎症和大脑胰岛素抵抗，并且具有这种表型的人患2型糖尿病的风险增加，更可能发生神经退行性疾病。动物研究表明，胰岛素作用在中脑皮质效应依赖于多巴胺信号。腹侧被盖区和伏隔核的胰岛素作用对多巴胺信号产生不同影响；腹侧被盖区的胰岛素作用通过减少兴奋传递而降低多巴胺并增加多巴胺转运体的活性，在伏隔核，胰岛素通过兴奋性突触传递到纹状体中棘神经元，并通过增加胆碱能中间神经元的放电和增强多巴胺的终末释放。中枢胰岛素作用在腹侧被盖区和伏隔核的差异效应的可能解释尚不完全清楚，但可能与这些区域神经元群的不同相互作用有关。胰岛素通过直接调节腹侧被盖区的多巴胺能神经元和间接调节内源性大麻素介导的机制来减少兴奋传递。胰岛素还增强酪氨酸羟化酶表达活性，并通过伏隔核的胆碱能输入调节多巴胺能神经元的活动。此外，不同的胰岛素敏感性可以解释区域差异，这种复杂的相互作用可能导致胰岛素和多巴胺信号的时间依赖性。胰岛素抵抗会在进餐时损害腹侧被盖区和伏隔核的多巴胺反应，从而导致进食量增加。当多巴胺能神经元上的胰岛素受体脱敏时，胰岛素作用将被消除。人类研究表明，在体重正常的人中，增强纹状体中的中枢胰岛素作用可增强外周代谢。因此，中脑皮质回路可能在中枢胰岛素和外周代谢之间起着联系作用。海马体在学习和记忆中起着重要作用，海马胰岛素受体调节结构和功能可塑性以增强认知。改善2型糖尿病和早期阿尔茨海默病患者认知功能的研究表明，鼻腔注射胰岛素可增强海马记忆过程。海马胰岛素抵抗可能独立于外周胰岛素抵抗和血糖控制。海马特异性胰岛素抵抗的大鼠体重和外周胰岛素敏感性正常；但它们表现出神经可塑性的变化和空间学习能力的受损。海马体可以检测到饥饿和饱足的相互感受信号，并形成对一餐的记忆，从而抑制人类随后的食物摄入。鼻内注射胰岛素通过海马-前额叶皮质连接减少饥饿感。同样，2型糖尿病患者认知能力的改善是由鼻内胰岛素诱导的海马体和前额叶皮质连接的增强所调节的。前额叶皮层在人类行为中扮演着重要的角色，尤其是在控制食物摄入和食物选择方面。此外，影像学研究显示，部分前额叶皮质对包括胰岛素在内的激素变化特别敏感。这些发现得到了死后脑组织基因表达研究的补充，这些研究表明参与胰岛素信号转导的基因的表达与背外侧前额叶皮质多巴胺信号传递至关重要的基因之间存在联系。肥胖者的胰岛素和多巴胺信号相关基因的表达量显著降低。因此，胰岛素-多巴胺相互作用延伸到前额叶皮质，对认知功能产生重要影响。中枢胰岛素的作用不仅影响大脑活动，还影响外周代谢。在大脑中缺乏胰岛素受体的啮齿动物实验表明垂体功能依赖于胰岛素信号。这些发现与人类研究的结果相矛盾，因为鼻内注射胰岛素对垂体-内分泌没有影响。然而，越来越多的证据表明，胰岛素在大脑中的作用使自主神经系统转向副交感神经系统，并调节外周代谢。对外周胰岛素敏感性的影响：通过鼻内注射胰岛素或通过药物阻断大脑胰岛素敏感区神经元中表达的特定钾通道来测试中枢胰岛素作用对外周代谢的影响。大多数研究提示刺激脑源性信号可以改善外周胰岛素敏感性。最初，通过间接测量胰岛素敏感性动态平衡模型评估胰岛素抵抗，随后通过高胰岛素血症-正常血糖钳夹程序进行测试。胰岛素在下丘脑和纹状体的作用似乎参与了这个过程。一项验证研究显示，8周的鼻内胰岛素治疗显著降低了较瘦男性的体重和体脂，但这种效果在肥胖的女性和男性中并不明显。同样，在动物实验中，雄性大鼠在侧脑室注射胰岛素后食物摄入减少，24小时后体重减轻，而雌性大鼠则没有受到影响。尽管性别差异的根本原因仍不清楚，但动物数据表明雌激素信号在胰岛素影响起着关键作用，这一发现尚未在人类研究中得到证实。对脑-肝的影响：外周胰岛素敏感性依赖于多种不同的外周组织和机制。最近的证据指出了脑-肝调控的存在，表明大脑中的胰岛素作用会影响外周糖代谢途径，如内源性葡萄糖的产生。在系统性高胰岛素血症期间经鼻注射胰岛素可抑制内源性葡萄糖生成，并增强葡萄糖在外周的摄取。鼻腔注射胰岛素改善了健康人的肝脏能量代谢，降低了肝脏脂肪含量，但对2型糖尿病患者却没有作用，目前需要进一步的研究来阐明脑胰岛素对人体脂质分解的潜在影响。此外，健康男性慢性鼻腔注射胰岛素4周以上可减少肝脏支链氨基酸的分泌，而支链氨基酸被认为参与了2型糖尿病和肥胖的发病机制。然而，由于慢性鼻内注射胰岛素的反应与体重或胰岛素敏感性的任何改善无关，这一发现的代谢相关性仍有待确定。对胰岛素分泌的影响：葡萄糖代谢依赖于外周胰岛素敏感性，并受胰岛β细胞分泌胰岛素的调节。下丘脑的一个特定区域的胰岛素受体损坏，以葡萄糖敏感而闻名，胰岛素分泌受损，并导致啮齿类动物的葡萄糖不耐受。另一项研究结果也表明下丘脑的胰岛素反应性和胰腺胰岛素分泌之间存在联系。鼻内注射胰岛素可提高胰岛素反应强的人的胰岛素分泌，而胰高血糖素和生长抑素等其他胰腺激素保持不变。这一过程可能是大脑调节餐后葡萄糖代谢的另一条途径。多巴胺的潜在作用：胰岛素作用与糖代谢的关系可能依赖于多巴胺的作用，肥胖与大脑中多巴胺系统功能失调有关，例如，肥胖患者的大脑中多巴胺浓度低。中枢胰岛素-多巴胺相互作用在其中有重要影响，在遗传上易患肥胖症且多巴胺受体利用率低的基因型人群中，可观察到纹状体中枢胰岛素作用下降，导致患腹部肥胖和胰岛素抵抗的风险增加。胰岛素抵抗在发育过程的影响：一些研究表明，在不同的妊娠期，胰岛素信号受损会导致后代的外周胰岛素作用和葡萄糖代谢受损。此外，有证据表明，中枢性胰岛素抵抗在出生前就已经发生。人类胎儿影像学研究显示，由于肥胖相关的胰岛素抵抗和妊娠期糖尿病，母体代谢受损，影响胎儿大脑活动和自主神经系统功能，这些变化会持续到儿童时期。这些研究清楚地表明，大脑胰岛素的作用在发育过程中已经受到影响，然而，发育过程和潜在干预时期还不完全清楚。减肥治疗胰岛素抵抗：尽管减肥干预后的脑成像研究有所增加，但人们对减肥对大脑中胰岛素作用的影响知之甚少。一项MEG实验证明了减肥成功程度与干预前胰岛素刺激的皮层活动是相关的。此外，干预前大脑皮层对胰岛素的反应性增强，导致干预后2年内内脏脂肪减少。然而，在减肥后增强中枢胰岛素的作用（例如通过鼻内注射胰岛素）是否有助于保持较低的体重尚不清楚。最近的实验表明减肥手术后明显的体重减轻不足以消除异常的中枢胰岛素作用。即使在体重大幅下降后，这种作用仍然存在，部分原因可能是异常的中枢胰岛素作用与全身炎症和高度炎症的内脏脂肪组织呈正相关。研究结果表明，胰岛素调节下丘脑和中脑皮质回路，从而影响新陈代谢、进食行为、动机、奖赏系统和认知。在本篇文章中，作者强调了中枢胰岛素在新陈代谢中的作用。中枢胰岛素作用（即鼻内注射胰岛素）可促进外周代谢，并可显著抑制食物摄入。脑成像研究将这些中枢胰岛素效应主要归因于大脑中的多巴胺能系统和对外周代谢的影响，部分由副交感神经系统介导。本文还回顾了大脑胰岛素功能紊乱可能在早期就已发生并影响日后糖尿病发展的证据。我们假设大脑中的胰岛素抵抗会促进代谢不良表型的发展，这个过程表明大脑中的胰岛素抵抗是糖尿病及其相关并发症的一个可能原因。未来的脑胰岛素抵抗是否是治疗和预防肥胖和糖尿病的合适方法目前还不清楚，但越来越多的证据表明胰岛素抵抗在精神病和神经退行性疾病中也起着重要作用。因此，胰岛素抵抗目前被认为是代谢和认知功能障碍的共同病理特征。靶向脑内胰岛素抵抗可能具有治疗和预防多种非传染性疾病的潜力。
