Hp感染及其相关疾病防控100问：根除Hp成本-效益比、特殊人群Hp感染处理
七、根除幽门螺杆菌成本-效果评估
1. 如何评估我国幽门螺杆菌相关疾病的负担
评估幽门螺杆菌相关疾病的负担主要基于3个参数：人群幽门螺杆菌感染率、感染者中各种相关疾病发生率和相关疾病的严重程度（图7-1）。
我国幽门螺杆菌感染率存在地区差异，报道的感染率40%~60%。幽门螺杆菌感染者均会发生慢性活动性胃炎，多数（约70%）无症状。感染者中约15%~20%会发生消化性溃疡，约80%~90%消化性溃疡是幽门螺杆菌感染所致，约5%~10%消化性溃疡可发生出血、穿孔等并发症。约10%感染者可发生消化不良，症状多迁延不愈。约4%~5%感染者最终可发生胃癌，约80%~90%的胃癌是幽门螺杆菌感染所致。我国健康统计学年鉴资料显示，2017年我国消化性溃疡死亡率约2.3~2.6/10万，胃癌死亡率约20/10万。极少部分感染者还可发生胃MALT淋巴瘤、不明原因缺铁性贫血和自身免疫性血小板减少性紫癜等疾病。
综上所述，幽门螺杆菌感染者中约30%最终可发生症状性疾病（消化性溃疡、消化不良和胃癌），即使以我国人群40%的感染率计算，全国有约12%的个体最终会发生幽门螺杆菌相关症状性疾病。因幽门螺杆菌感染所致疾病（消化性溃疡和胃癌）的死亡率达≥20/10万/年，因此我国幽门螺杆菌相关疾病的负担很重。
结核杆菌、乙肝病毒和艾滋病病毒感染是大家熟悉的感染性疾病。我国健康卫生统计年鉴资料显示，2017年仅消化性溃疡死亡率已超过结核杆菌感染死亡率（城市2.26 vs. 1.49/10万，农村2.59 vs. 2.1/10万/）和艾滋病死亡率（约1.1/10万）。随着乙肝疫苗普遍接种，目前我国乙型肝炎发病率已显著下降。据上述数据估算，目前我国幽门螺杆菌相关疾病的负担已居感染所致疾病首位，需要引起足够重视。
主要参考文献：
1. 谢川、吕农华. 中国幽门螺杆菌感染的现状 疾病监测 2018, 33(4)：272-275.
2. de Martel C, Georges D, Bray F, et al. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis. Lancet Glob Health. 2019 Dec 17. [Epub ahead of print]
3. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-378-
4. 国家卫生健康委员会. 2018中国卫生健康年鉴 p251-308.
2. 如何评估根除幽门螺杆菌的获益
评估根除幽门螺杆菌的获益主要基于2个参数：幽门螺杆菌感染在疾病发生中的作用和根除幽门螺杆菌后预防/恢复疾病的程度。
约70%~90%的慢性胃炎是幽门螺杆菌感染所致，根除幽门螺杆菌可使慢性胃炎活动性（中性粒细胞浸润）快速消退，慢性炎症（淋巴细胞/浆细胞浸润）逐步减轻，可防止胃黏膜萎缩/肠化生发生和发展。约80%~90%的消化性溃疡是幽门螺杆菌感染所致，根除幽门螺杆菌可预防溃疡发生、愈合溃疡、预防溃疡复发和减少溃疡并发症发生。约50%的消化不良者中有幽门螺杆菌感染，根除幽门螺杆菌可使多数患者的消化不良症状得到长期缓解。约4%~5%幽门螺杆菌感染者最终会发生胃癌，80%~90%的胃癌发生与幽门螺杆菌感染相关，根除幽门螺杆菌可使胃癌发生风险降低约50%（图7-2）。此外，根除幽门螺杆菌也是胃MALT淋巴瘤、不明原因缺铁性贫血和自身免疫性血小板减少性紫癜等疾病的有效治疗措施。
综上所述，根除幽门螺杆菌可预防和治疗多种幽门螺杆菌相关疾病（慢性胃炎、消化性溃疡、消化不良和胃癌等），起“一石多鸟”的作用，因此其综合获益颇大。
主要参考文献：
1. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-378.
2. Chen Q, Liang X, Long X, Yu L, Liu W, Lu H. Cost-effectiveness analysis of screen-and-treat strategy in asymptomatic Chinese for preventing Helicobacter pylori-associated diseases. Helicobacter. 2019 ;24(2):e12563.
3. Sugano K. Effect of Helicobacter pylori eradication on the incidence of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastric Cancer. 2019 May;22(3):435-445.
4. 刘文忠. 幽门螺杆菌是致病菌毋庸置疑 中华内科杂志 2018;57:393-396.
5. 王芬、刘文忠. 幽门螺杆菌感染的危害和防控 疾病监测 2018;33:276-281.
3. 如何评估根除幽门螺杆菌的负面影响?
在评估根除幽门螺杆菌治疗获益的同时，有必要对其负面（不利）影响进行评估，尤其是出于预防胃癌目的需要大规模人群干预。根除幽门螺杆菌潜在负面影响包括4方面：（1）失去幽门螺杆菌的“保护作用”；（2）对胃肠道微生态影响；（3）根除治疗药物不良反应；（4）增加其他细菌耐药性。
（1）失去“保护作用”：一些观察性研究显示，幽门螺杆菌感染与一些疾病发病（如哮喘、炎症性肠病、嗜酸细胞性食管炎、胃食管反流病等）呈负相关，由此推测幽门螺杆菌感染对这些疾病发生可能起潜在“保护作用”。但与上述疾病相关性的报道并不一致，此外“相关”不等于存在因果关系。目前所谓的“保护作用”多数已趋向否定。
（2）对胃肠道微生态的影响：根除幽门螺杆菌治疗的方案中包含抗生素，后者可能会对胃肠道微生态产生不利影响。现有的研究结果并不完全一致，多数研究显示根除幽门螺杆菌治疗可对肠道微生态产生短期（<6个月）影响。然而，有证据显示，幽门螺杆菌感染者几乎均存在胃微生态失调，部分患者还同时有肠道微生态失调；根除幽门螺杆菌不仅可使胃微生态失调恢复正常，还可使幽门螺杆菌感染导致的肠道微生态异常恢复正常。因此，综合起来根除幽门螺杆菌对胃肠道微生态的正面作用大于负面影响。
（3）根除治疗药物不良反应：目前根除幽门螺杆菌多推荐四联疗法（质子泵抑制剂+铋剂+2种抗生素）。质子泵抑制剂（PPI）的安全性很高；Meta分析显示，铋剂用于根除幽门螺杆菌短期治疗的安全性很高。抗生素推荐阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、四环素和呋喃唑酮，这些抗生素的不良反应发生率和严重程度不一。总体上，根除幽门螺杆菌治疗的安全性高，在>4万例根除幽门螺杆菌（奥美拉唑+铋剂+四环素+甲硝唑，10天）预防胃癌干预研究中，无一例发生严重不良反应。
（4）增加其他细菌耐药性：根除幽门螺杆菌抗生素应用是否会使其他细菌对抗生素产生选择耐药压力的问题尚有争议。根除幽门螺杆菌治疗的6种抗生素均属非限制级，其中呋喃唑酮和四环素已很少用于其他疾病治疗。最新研究显示，根除幽门螺杆菌应用四环素和甲硝唑联用，不但不增加肠道其他细菌耐药压力，反而会提高潜在敏感性。
综上所述（图7-3），根除幽门螺杆菌治疗存在一些潜在负面影响，但总体上这些负面影响非常有限，尤其是与其正面影响相比，根除治疗的获益远大于风险，我们不能因噎废食。
主要参考文献：
1. 刘文忠. 如何看待根除幽门螺杆菌的负面影响 中华消化杂志 2017;37:164-166.
2. 谢川、吕农华. 中国幽门螺杆菌感染现状与根除治疗的利弊 中华内科杂志 2017;56:327-330.
3. Miftahussurur M, Nusi IA, Graham DY, et al. Helicobacter, Hygiene, Atopy, and Asthma. Front Microbiol. 2017;8:1034.
4. He C, Peng C, Wang H, et al. The eradication of Helicobacter pylori restores rather than disturbs the gastrointestinal microbiota in asymptomatic young adults. Helicobacter. 2019;24:e12590.
5. Guo Y, Zhang Y, Gerhard M, Gao JJ, et al. Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal microbiota: a population-based study in Linqu, a high-risk area of gastric cancer. Gut. 2019 Dec 19. pii: gutjnl-2019-319696.
4. 如何进行根除幽门螺杆菌成本-效果分析?
根除幽门螺杆菌的成本效益-效果分析涉及卫生经济学范畴。卫生经济学的评价方法大致可以分成4种:（1）成本-效果分析（cost-effectiveness analysis）、（2）成本-效益分析（cost-benefit analysis）、（3）成本-效用分析（cos-utility analysis）和（4）成本最小化分析（cost-minimization analysis）。这些方法“投入”相同，均以货币费用计算，但“产出”不同，对应的是“延长寿命年”、“调整的延长寿命年”、“产出的货币费用”或“与其他方法货币费用比较”。详细分析需要借助相关模型，如Markov模型等。借助模型可提高分析结果可信度，但计算复杂，不够直观。在此仅以直观分析方法举例说明。
（1）根除幽门螺杆菌预防胃癌成本-效果分析：
基于目前我国平均胃癌发病率（30万/10万/年）和根除幽门螺杆菌可降低50%胃癌发生风险计算，根除幽门螺杆菌预防胃癌的NNT约为45，即根除45例幽门螺杆菌可预防1例胃癌。
据此粗略计算，我国预防1例胃癌的平均费用约为2.6万元。这是“投入”的费用， “产出”指预防1例胃癌节省的费用，包括诊断、治疗、随访/复查、误工、延长寿命等。“产出”的费用难以精确计算，尤其是延长寿命获益的费用。WHO提出一种衡量标准：如果预防1例恶性肿瘤“投入”的货币费用低于年人均GDP则非常合算，低于年人均GDP 3倍也属合算。我国年人均GDP已接近7万元人民币（1万美元），而预防1例胃癌的费用低于3万元人民币，因此非常合算。此外，也可用最小成本分析法举例，如筛查出1例早期胃癌的平均成本约为4~5万元人民币，高于预防1例胃癌的费用，但后者的意义远大于前者。
（2）根除幽门螺杆菌防治消化性溃疡的成本-效果分析：
幽门螺杆菌感染是消化性溃疡的主要（约80%~90%）病因，消化性溃疡可发生出血、穿孔等并发症。用质子泵抑制剂或H2-受体拮抗剂治疗愈合的幽门螺杆菌阳性消化性溃疡，停药后年复发率50%~75%。根除幽门螺杆菌不仅可促进溃疡愈合，更重要的是可有效预防溃疡复发（年复发率降至1%~5%）和降低溃疡并发症率。根除幽门螺杆菌是短期治疗，而极大多数消化性溃疡患者的获益则是终生（永久治愈）。此外，幽门螺杆菌感染者中最终15%~20%会发生消化性溃疡，根除幽门螺杆菌可预防其发生。因此，根除幽门螺杆菌防治消化性溃疡有很大的成本-效果比优势，1994年就得到全球首个幽门螺杆菌感染处理共识推荐。
（3）根除幽门螺杆菌防治消化不良的成本-效果分析：
消化不良在人群中患病率约12%~20%，幽门螺杆菌感染者中约10%可发生消化不良，消化不良者中幽门螺杆菌感染率因当地人群幽门螺杆菌感染率不同而异。我国人群中幽门螺杆菌感染率约50%，消化不良者中的感染率与此相当。约50%幽门螺杆菌阳性消化不良患者根除幽门螺杆菌后消化不良症状可获得长期缓解（>6个月），被归属幽门螺杆菌相关消化不良，这是一种器质性而不是功能性消化不良。
早在2005年美国消化病学会对消化不良处理策略全面评估后强调，在消化不良处理策略中，幽门螺杆菌阳性消化不良患者根除幽门螺杆菌治疗是最经济-有效的方法，因为一次短期治疗可获得长期症状缓解。这一观点被此后的国际相关共识包括“功能性胃肠病罗马IV共识”所接受。此外，根除幽门螺杆菌还可预防幽门螺杆菌相关消化不良的发生。
（4）根除幽门螺杆菌的综合效果：
上面已将幽门螺杆菌感染最常见的3种结局（胃癌、消化性溃疡和消化不良）分别进行了阐述，事实上根除幽门螺杆菌起到了“一石三鸟”的作用，即同时对上述3种结局起预防/治疗作用，因此其相应的成本-效果比优势更大（图7-4）。
主要参考文献：
1. 刘文忠. 重视根除幽门螺杆菌预防胃癌. 胃肠病学,2017,(12):705-710.
2. Bertram MY, Lauer JA, De Joncheere K, et al. Cost-effectiveness thresholds: pros and cons. Bull World Health Organ. 2016 ;94(12):925-930.
3. Ford AC, Delaney BC, Forman D, et al. Moayyedi P. Eradication therapy in Helicobacter pylori positive peptic ulcer disease: systematic review and economic analysis. Am J Gastroenterol. 2004 ;99(9):1833-1855.
4. Talley NJ, Vakil NB, Moayyedi P. American gastroenterological association technical review on the evaluation of dyspepsia. Gastroenterology. 2005 Nov;129(5):1756-1780.
5. Chen Q, Liang X, Long X, Yu L, Liu W, Lu H. Cost-effectiveness analysis of screen-and-treat strategy in asymptomatic Chinese for preventing Helicobacter pylori-associated diseases. Helicobacter. 2019 ;24(2):e12563.
八、特殊人群的幽门螺杆菌感染处理
1. 儿童/青少年根除幽门螺杆菌指征与成人有何不同？
儿童/青少年均是幽门螺杆菌的易感人群，<1岁的儿童即可感染，发展中国家人群的幽门螺杆菌感染多数发生于儿童/青少年阶段。
儿童/青少年的幽门螺杆菌根除指征尚有一定争议。与成人相比，儿童/青少年幽门螺杆菌感染有以下不同：（1）少部分感染者可自发清除；（2）根除后再感染率高；（3）对根除治疗药物依从性和不良反应耐受性低；（4）根除治疗可选择药物种类少；（5）应用抗生素对肠道菌群负面影响风险高；（6）发生严重疾病（胃癌、胃MALT淋巴瘤）的风险低或几乎无。这些与成人不同点提示，儿童/青少年根除幽门螺杆菌似乎不如成人迫切，也就是说根除指征应该比成人严。
欧洲和北美儿童/青少年幽门螺杆菌处理指南是唯一有关儿童/青少年幽门螺杆菌感染处理的国际指南，2017年发表的修订版将适应对象从儿童扩展至青少年（<18岁）。这一指南推荐的根除指征主要是消化性溃疡，其次为不明原因缺铁性贫血和特发性血小板减少性紫癜，不再推荐慢性胃炎、消化不良。儿童/青少年根除指征与成人不同点总结于图8-1。
然而，从预防胃癌的角度看，有必要在儿童/青少年阶段根除幽门螺杆菌。因为这一年龄段的感染者很少发生胃黏膜萎缩/肠化生，根除幽门螺杆菌后如果不发生再感染，预防肠型胃癌可获得更好效果。日本推荐在青少年（中学生）中筛查/根除幽门螺杆菌感染（图8-2）。尽管我国也是胃癌高发国家，但儿童/青少年中幽门螺杆菌感染率高、耐药率高根除困难和根除后再感染率高，这些因素制约我国做出类似于日本的推荐。因此，目前我们还是应该参考欧洲和北美儿童/青少年幽门螺杆菌处理指南的推荐，从严掌握儿童/青少年根除幽门螺杆菌指征。
主要参考文献：
1. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-378
2. Jones NL1, Koletzko S, Goodman K, et al. Joint ESPGHAN/NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64:991-1003.
3. Sivapalasingam S, Rajasingham A, Macy JT, et al. Recurrence of Helicobacter pylori infection in Bolivian children and adults after a population-based "screen and treat" strategy. Helicobacter, 2014;19:343-348.
4. Vanderpas J, Bontems P, Miendje Deyi VY, et al. Follow-up of Helicobacter pylori infection in children over two decades (1988-2007): persistence, relapse and acquisition rates. Epidemiol Infect, 2014;142:767-775.
5. Kato M, Ota H, Okuda M, et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Japan: 2016 Revised Edition. Helicobacter. 2019;24:e12597.
2. 为什么老年人根除幽门螺杆菌治疗应进行获益-风险综合评估？
目前国际上缺乏专门针对老年人的幽门螺杆菌感染处理共识。相关问卷调查显示，多数临床医生对老年人根除幽门螺杆菌治疗的态度趋向保守。一般而言，老年人（年龄>70岁）对根除幽门螺杆菌治疗药物的耐受性和依从性降低，发生药物不良反应的风险增加，伴存其他严重疾病几率增加（潜在的抗衡因素）。另一方面，非萎缩性胃炎或轻度萎缩性胃炎的老年患者根除幽门螺杆菌预防胃癌的潜在获益下降，因为肠型胃癌发生是一相对漫长的过程 (图8-3)。在老年人中相对突出的服用阿司匹林/非甾体抗炎药（NSAID）、维生素B12吸收不良等已列入成人幽门螺杆菌根除指征。老年人身体状况不一，预期寿命是影响根除幽门螺杆菌获益的重要因素。因此对老年人幽门螺杆菌感染应进行获益-风险综合评估，个体化处理。
主要参考文献：
1. Matsuzaki J, Hayashi R, Arakawa T,et al. Questionnaire-based survey on diagnostic and therapeutic endoscopies and H. pylori eradication for elderly patients in East Asian countries. Digestion, 2016; 93:93-102.
2. Salles N, Mégraud F. Current management of Helicobacter pylori infections in the elderly. Expert Rev Anti Infect Ther, 2007; 5:845-856.
3. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-378.
4. Peng C, Hu Y, Ge ZM, Zou QM, Lyu NH. Diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infections in children and elderly populations. Chronic Dis Transl Med. 2020;5:243-251.