【综述】动脉瘤性蛛网膜下腔出血后垂体功能障碍

《Handbook of Clinical Neurology》杂志 2021年8月发表[181:41-49.]意大利、加拿大的Susanna Bacigaluppi, Chiara Robba, Nicola L Bragazzi等撰写的综述《动脉瘤性蛛网膜下腔出血后垂体功能障碍。Pituitary dysfunction after aneurysmal subarachnoidal hemorrhage 》（doi: 10.1016/B978-0-12-820683-6.00004-X. ）。

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)由颅内动脉瘤破裂引起，是一种高度使人衰弱和破坏性的疾病（a highly debilitating and devastating disorder）。急性期神经内分泌损害的患病率变化很大，从3.8%到92.3%不等，这取决于考虑的时间点、使用的方法/检测、入院时的临床严重程度，可能还取决于种族。需要进一步的研究来澄清如此广泛的aSAH患者的神经内分泌功能障碍。慢性aSAH总体神经内分泌损害率为47%-83.3%，特异性神经内分泌损害率为2.5% -83.3%。SAH后垂体总体缺乏率随着时间的推移趋于下降，报道大多数内分泌恢复和一些有新生的功能障碍。只有一项研究报告了在慢性随访中增加总体内分泌的损害。神经内分泌功能障碍似乎在aSAH患者中有很高的患病率，尽管其确切影响尚不明确，而且是基于对比研究的结果。在定期推荐预防性内分泌筛查和相关治疗(激素替代疗法)的指导方针和方案之前，有必要进行更多高质量的研究和试验。使用标准化测试和报告程序可以显著推动该领域的发展。

介绍

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)由颅内动脉瘤破裂引起，是一种高度使人衰弱和破坏性的疾病。在这一章中，我们回顾了其流行病学，目前可用的治疗和管理方案，神经内分泌功能障碍的患病率，以及激素损害的潜在作用。我们还为研究人员利用现有的研究领域未来进行探索提供了潜在的发病部位和路径（venues and paths）。

流行病学

蛛网膜下腔出血（aSAH）的发生率约占非创伤性蛛网膜下腔出血的85%，占所有卒中的5%。它带来了严重的临床负担，寿命损失与其他更常见的卒中形式相当，半数受影响的人是年轻人，死亡率高(30%-67%)，长期致残率和/或认知障碍发生率高。因此，考虑到患者的年轻和高致死致残率，其对生命损失的影响可与更常见的卒中相仿。

因为它突然影响年龄在40岁到60岁，(这是人类生活中最有效率的时间)，的个体，aSAH表会生成相关的生产力损失（aSAH generates a relevant loss of productivity）:据一项研究, 在2005年因aSAH在英国失去80356寿命年和74807质量校正寿命年。在另一项研究中，35%和30%的患者在aSAH发作后3个月和12个月出现工作困难。

在英国进行的另一项调查估计了SAH产生的成本，发现国民健康服务每年的成本为1.682亿英镑。更详细地说，住院治疗、社区卫生和社会服务、手术/治疗和康复费用分别占计算总费用的59%、18%、15%和6%。国民保健服务的人均直接成本为23294英镑，而利用人力资本方法估计直接和间接成本，以2005年为基准，总体经济财政负担为每年5.1亿英镑。

关于aSAH的发病率，最近发表的一项研究系统地回顾了来自31个国家的58项研究。作者发现，aSAH的全球发病率为每10万人6.67人，在世界卫生组织(WHO)的各个区域/地区的发病率差异非常显著，从每10万人0.71人到12.38人。根据最近的一项系统性综述和荟萃分析中,将来自32个国家的75项研究汇总,样本总计有8176名患者,在2010年1980年总体未经校正的aSAH发病率,从每10万人-年10.2减少到每10万人-年6.1。

但就产生的费用、对生活质量的影响和后遗症而言，负担尽管减少了，但仍然很大。这些取决于患者的人口学和临床变量(年龄、性别、潜在的如糖尿病或高血压否认美好合并症、包括久坐的生活方式或吸烟习惯等不健康的生活习惯)。后者确实代表了aSAH的终生危险因素:目前吸烟的患者的优势比(OR)为6.0[95%置信区间(CI)4.1-8.6-]，那些有aSAH家族史的患者的风险为4.0 。高血压(OR 2.4 )和高胆固醇血症(OR 0.2 [95% CI 0.1-0.4])是进一步的负危险因素。它们的存在或不存在不仅可以预测发生aSAH的可能性，而且还可以预测生存情况的预后以及对患者感知的健康相关生活质量的影响。特别是，当前吸烟和高血压的联合效应最强(相对于其他独立危险因素的总和，相互作用的风险为6.40 [95% CI 0.88- 11.92，经性别和年龄校正]，因此风险相对过高)。

蛛网膜下腔出血(aSAH)的治疗和管理

目前，颅内动脉瘤破裂的治疗主要有两种选择:手术治疗和血管内治疗。aSAH患者常见并发症包括急性/迟发性血管痉挛、颅内高压、低灌注或高灌注损伤、脑积水、感染、败血症、癫痫发作和迟发性缺血性损伤。

aSAH患者的神经内分泌功能障碍

在过去的几十年里，神经内分泌损伤(生长激素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素或促甲状腺激素缺乏)被认为是蛛网膜下腔出血(aSAH)后残留症状的关键介质之一。一些容积磁共振成像结果似乎表明，垂体腺经历了一系列神经解剖学变化和转变，包括体积损失。

开展定期（on a regular basis）进行内分泌筛查和处方以激素替代治疗的临床建议应基于强有力的、可靠的、以循证证据为基础的学术信息:然而，探索神经内分泌改变的研究提供了高度可变和经常不一致的结果。这种对比结果可能反映了研究设计方面的方法学差异（methodologic discrepancies in terms of the study design），一些调查侧重于aSAH的急性期，而另一些则侧重于慢性期。包括手术技术(夹闭、包裹、或包括弹簧圈（coiling）、球囊血管成形术或动脉内药物输送等基于影像的血管内治疗)等对患者治疗的不同，也可以解释为报告的结果不同。

发表于1961年的时例报告，最早描述症状性垂体功能减退为aSAH的晚期并发症。已经发表进一步的病例报告或病例系列。1975年，Osterman对50例出血发作后3.5个月的患者的内分泌功能，特别是下丘脑-垂体-肾上腺轴进行评估。作者研究了血浆11-羟皮质类固醇（11-hydroxycorticosteroids）的昼夜节律，并进行甲哌酮试验（metyrapone test），筛查甲状腺和性腺功能。作者的结论是，尽管检测发现存在神经内分泌改变，但临床的、直显的（frank）垂体功能减退是罕见的事件。在2000年，Kelly等报道了两例Hunt和Hess IV级的病例报告，两例均患有生长激素缺乏。然而，不可能依赖病例报告或病例系列。因此，为了更好地评估神经内分泌损伤对SAH患者的影响，我们最近对文献进行了系统综述和荟萃分析，以收集所有相关信息并进行批判性评价，向医生提供基于信息的证据。在

我们进行荟萃分析之前，Can等(2016)已经尝试从定量的角度综合现有文献。作者发现垂体功能减退的总体患病率在急性状态下从5%到45%不等(汇总估计为31% ）(当在出血后3 -6个月作评估),在慢性状态下(出血6个月后)从0%到55%(汇总估计为25% [95% CI 16-36])。

我们汇总了20项研究(发表于2005年至2015年)，其中15项为前瞻性单中心研究，2项为前瞻性多中心研究，另外2项为横断面调查，1项为回顾性研究。大多数调查是在欧洲进行的。纳入的患者平均年龄为51.3岁±3.6岁，中位随访时间为1年(范围从0.25个月至3年)。平均男性百分比为36±13%。高血压是最普遍的终生危险因素，其次是吸烟习惯和糖尿病。大多数患者Fisher分级为III级，局部血块和/或出血层厚大于1 mm，未伴脑室出血，约37%的样本存在血管痉挛，采用夹闭方法治疗。10项研究聚焦于aSAH的急性期(aSAH后6个月内)，另有10项研究关注aSAH的慢性期(aSAH后6个月)。

我们发现建立和诊断神经内分泌损害的诊断标准存在显著差异。作者调查了不同的内分泌轴，只有五项研究集中在单一的激素轴(生长激素轴和促肾上腺激皮质素轴)。在我们的系统综述和荟萃分析析后发表的进一步研究证实了aSAH患者的神经内分泌功能障碍负担。以下将简要回顾这些研究，并对主要发现进行综合和讨论。

蛛网膜下腔出血后急性期神经内分泌功能障碍

蛛网膜下腔出血后急性期的促肾上腺皮质激素（ACTH in the acute phase after aSAH）

促肾上腺皮质激素(ACTH)是由阿黑皮素原前体(pre-proopiomelanocortin, pre-POMC)合成的，由腺垂体(垂体前叶)的促肾上腺皮质激素细胞在受到如促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激时产生并释放。CRH由下丘脑分泌，在下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴中起主要作用。8项研究报道了急性蛛网膜下腔出血期ACTH损伤。Khajeh及其同事报道ACTH功能障碍的患病率极低，为1%。在Aiaretti等（2010）的前瞻性研究中，计算的ACTH缺乏发生率为3.1%，而Lammert等(2011)的结果相似，即为3.8%。其他研究报道的发生率范围从15% 到18.1%。同样，Robba和同事计算的范围为10.3%-16.0% 。Bendel等(2008)在一家大学附属三级医院进行了一项前瞻性队列试验，并描述了较高的发生率。ACTH缺乏的总患病率为33%，在随访第3个月时逐渐改善，降至3.8%。一些研究报告了较高的患病率，如Weant等人(2008)的调查，他们进行了回顾性试验。在急性期，68.8%的患者ACTH缺乏。

蛛网膜下腔出血后急性期的卵泡刺激素/促黄体生成素(FSH/LH in the acute phase after aSAH)

卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)是垂体前叶促性腺细胞分泌的促性腺激素、糖蛋白多肽激素。它们调节生殖系统。7项研究报道了急性aSAH期FSH/LH损伤范围为7.7%-9.3% 至61.5%。其他调查计算了中间估计值，从12%-58% 到34%-43.1% 。

蛛网膜下腔出血后急性期的生长激素（GH in the acute phase after aSAH）

生长激素(GH)或somatotropin是生长激素细胞（somatotropic cells）释放的一种肽激素，可促进细胞生长、繁殖和再生。六项研究报道了急性aSAH期与GH相关的功能障碍。与GH相关的功能障碍的患病率从0% 到14% 。在其他研究中，也发现了较高的比例，从28.7%-31% 至53.8%)，可高达72.6%-7.4% 。

蛛网膜下腔出血后急性期的促甲状腺激素（TSH in the acute phase after aSAH）

促甲状腺激素(Thyroid-stimulating hormone or thyrotropin, TSH)是一种由腺垂体的促甲状腺细胞释放的糖蛋白激素。TSH通过刺激甲状腺分泌甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)，精细地调节甲状腺功能。7项研究对急性aSAH期TSH功能障碍进行了调查。一般来说，TSH损害率很低，从0%到1%不等。其他调查记录了较高的发生率，从9%-9.3% 至23%-43.1%。

蛛网膜下腔出血后急性期总体神经内分泌功能障碍

15项研究调查了aSAH患者在急性状态下总的和特定的神经内分泌功能障碍发生率。

第一项研究是由Aiaretti等人(2004)进行，他们进行了一项前瞻性调查，发现垂体功能障碍的总体发生率为46.8%。Tanriverdi等人(2008)进行了一项前瞻性研究，发现内分泌功能障碍的比例在22.7%到31.8%之间，这取决于所调查的激素。Klose等人(2010)进行了一项横断面研究。在急性期，垂体功能障碍的总患病率为58%。

Lammert等人(2011)进行了一项前瞻性研究。在急性期评估，垂体功能障碍的总体患病率为23%。

Dutta等人(2012)进行了一项回顾性和前瞻性研究。在急性状态下，特异性内分泌轴损害的范围为7.7%至61.5%。

Lanterna等人(2013)前瞻性地研究了一系列蛛网膜下腔出血患者。11例(42.3%)患者出现z肾上腺皮质功能减退症。刺激试验后皮质醇升高始终高于9mg/dL，提示有潜在的下丘脑垂体损伤，无论Hunt和Hess分级，并作年龄校正所测量的SAH的严重程度如何，其被发现是不良临床结局的独立预测因素。有趣的是，皮质醇-时间分泌曲线在第5天的峰值与延迟脑缺血的风险有关。

Pereira等人(2013)对一系列连续的aSAH患者进行了横断面研究。急性期垂体功能障碍患病率为59.1%。通过格拉斯哥昏迷评分（the Glasgow Coma Scale score）、亨特和赫斯分级（the Hunt and Hess grade）或费舍尔分级（the Fisher grade），发现激素损害与严重程度之间存在关联。另一方面，激素功能障碍与住院治疗或临床结果无关。

Kopczak等(2014)发现，在未伴有高泌乳素血症的招募样本中，30.1%的男性表现出异常，睾酮值下降，性腺功能减退的患病率为19.1%。

Khajeh等人(2015)进行了一项前瞻性研究。44%的患者垂体功能障碍。Goto 等(2016)进行了一项回顾性调查，包括59例经修改的Rankin量表等于或小于4的连续患者(19例男性，平均年龄58岁)。动脉瘤位于颈内动脉或大脑前动脉水平。在出血发作后的3-36个月内评估，15.1%的患者可检测到总体垂体功能障碍。15.1%的患者诊断为生长激素缺乏，没有ACTH、FSH/LH或TSH缺乏的患者。直显的（frank）、临床高泌乳素血症影响5%的患者。作者得出结论，神经内分泌功能障碍的低患病率取决于种族（depend on ethnicity），需要进一步研究。

Giritharan等人(2017)进行了一项大型单中心研究。SAH位于前交通动脉、大脑中动脉、后交通动脉和颈内动脉的比例分别为27%、19%、18%和7%。在急性期，SAH发作后，作者报告垂体功能减退的患病率为19%。然而，尚不清楚激素替代疗法的临床益处，神经内分泌异常对临床结果没有显著影响。2016年，在巴西，Vieira等开展了一项前瞻性队列研究，平均随访25.5个月(12 - 55个月)。作者发现，经CT评估，脑积水患者急性期功能障碍患病率较高(57.9%)。2020年，在意大利，Roba等人(2020)进行了一项多中心前瞻性研究。作者发现内分泌失调的患病率很高，特别是涉及垂体-性腺轴。然而，如此高的发病率是急性和亚急性期的特征，而不影响临床结果。总结(表4.1)

表4.1蛛网膜下腔出血后急性期内分泌损害率

急性期神经内分泌损害的患病率变化很大，从3.8%到92.3%不等，这取决于考虑的时间点、所使用的方法/检测、入院时的临床严重程度，可能还取决于种族。需要进一步的研究来澄清如此广泛的aSAH患者的神经内分泌功能障碍。

蛛网膜下腔出血后慢性期的神经内分泌功能障碍

蛛网膜下腔出血后慢性期的促肾上腺皮质激素

五项研究探讨了aSAH患者慢性期促肾上腺皮质激素功能障碍。患病率估计从5%-10%至21.5%-29.1% ，到高达32.5% 。

蛛网膜下腔出血后慢性期的卵泡刺激素/促黄体生成素

四项研究评估了aSAH患者慢性期ACTH功能障碍，比例从7.5%到10%-13% ，高达12%-21.6%。

蛛网膜下腔出血后慢性期的生长激素

五项研究探讨了aSAH患者慢性期生长激素功能障碍。患病率估计从10%-12.5% 至29% -37% 。Robba和同事的研究报告了生长激素功能障碍的最高患病率，计算为83.3%。

蛛网膜下腔出血后慢性期的TSH

四项研究探讨了aSAH患者慢性期促甲状腺激素功能障碍，其比率从2.5%-4.3%至15.5% 。

aSAH后慢性期总体神经内分泌功能障碍

七项研究评估了aSAH患者在慢性期的神经内分泌功能障碍。

Dimopoulou和同事(2004)进行了一项横断面调查，发现垂体功能障碍的总体患病率为47%。

Kreitschmann-Andermahr等人(2004)进行了一项横断面研究。40例患者中有18例(45%)恢复正常垂体功能。研究发现，性别是一些内分泌损害的预测因素:例如，除1例皮质营养缺乏患者外，所有患者均为女性。与无生长激素缺乏症的患者相比，临床严重生长激素缺乏症患者自出血事件以来体重增加更多，且报告的体重指数在统计学上显著较高。有趣的是，临床/神经预后和内分泌参数之间没有关联，这表明垂体功能缺乏与神经状态无关。

Jovanovic等人(2010)进行了一项横断面调查。垂体功能障碍的总体患病率为49.4%，Schneider等人(2011)在德国进行了一项多中心研究(德国跨学科数据库，the German interdisciplinary database)，招募了一组aSAH患者样本。作者发现在急性和慢性期，神经内分泌功能障碍是相当普遍的。

Krewer等人(2016)从垂体功能减退的多中心结构化数据评估研究中取样，报告称，SAH发作1至5年或更长时间后，激素改变是常见的。

Tolli等人(2019)开展了一项前瞻性队列研究。作者在12个月的随访中发现了神经内分泌改变与预后之间的临床和统计意义上的关联。

Robba等(2020)在其多中心前瞻性研究中也证实了慢性期内分泌紊乱的高患病率。

综上所述(表4.2)，慢性期总的神经内分泌损害率在47%至83.3%之间，特异性神经内分泌损害介于2.5%至83.3%之间。

表4.2 aSAH后慢性期内分泌损害率评估。

aSAH患者的神经内分泌功能障碍:从急性期到慢性期的变化

8项研究对患者进行了完整的随访，监测急性期和慢性期的内分泌损害。

Aiaretti等人(2004)也评估了他们的慢性期患者。随访第12个月垂体功能障碍发生率下降，37.5%的患者出现垂体功能障碍，21.8%的受试者出现生长激素和ACTH功能缺乏，6.25%的受试者出现垂体功能缺乏(分别下降和增加)。有趣的是，一些新生ACTH缺乏的病例被报道。FSH/LH和TSH缺乏发生率分别为6.25%和9.3%(下降和不变)。

3.1%的患者直接显示（frank），临床上诊断为高泌乳素血症，2.8%的患者诊断为尿崩症(与之前的时间点相比，分别没有变化和有所改善)。

Tanriverdi等人(2008)也评估了他们的慢性期患者。在出血发作的第12个月，注意到有显著的改善，没有患者报告促性腺激素缺乏。ACTH功能障碍患病率下降到13.6%，而36.4%的aSAH患者中检测到生长激素缺乏。总的来说，15例(68.2%)患者的垂体前叶激素缺乏得到恢复，9例(40.9%)患者出现新发垂体前叶激素障碍。

在Klose 等(2010)的系列研究中，出血发作14个月后，所有患者垂体功能障碍均已恢复，提示神经内分泌改变在aSAH患者中相当少见。

Lammert等人(2011)也评估了他们的患者处于慢性期。随访6个月后，垂体功能障碍患病率降至11.5%。ACTH缺乏增加到4.5%，TSH缺乏增加到4.5%。有趣的是，所有FSH/LH缺乏的患者均已完全康复，而高泌乳素血症患病率保持不变。第二年，同一作者(Lammert 等， 2012)完成了12个月的随访，发现所有患者均有明显改善，只有5例患者报告IGF-1值较低。

Dutta等人(2012)对慢性期进行了随访。在随访的第6个月，情况有了很大的改善，总体垂体功能障碍患病率为31.6%。生长激素、卵泡刺激素和促甲状腺激素缺乏的比率分别下降到8.3%、6.6%和1.6%。尿崩症的诊断尚不明确。

Khajeh等人(2015)在慢性期进行了多项评估。出血后6个月，垂体功能障碍的总体患病率为26.2%。生长激素、促肾上腺皮质激素、FSH/LH和TSH缺乏分别影响9.5%、0%、20%和1.2%的患者。1年2个月后，垂体功能障碍的总体患病率为7%(显著降低)。6%的患者检测到生长激素缺乏，没有显示促肾上腺皮质激素或TSH的缺乏。最后，FSH/LH的缺乏影响5%的患者。

2016年，Kronvall等(2015)招募了60例患者，其中51例最终保留在调查中，44例完成随访。作者评估了不同时间点的神经内分泌功能障碍，分别为3-6个月、6-12个月和12-14个月，并发现了激素变化、临床结局和生活质量之间的相关性。通过基础激素浓度测量，垂体功能障碍的总体患病率，在6-12个月时为34%，在12 - 24个月时增加到41%。当使用动态测试(12 - 24个月)时，发现垂体功能障碍影响43%的患者。

Vieira等人(2016)也对慢性期进行了评估。在慢性期(SAH发作后1年和1年以上)，通过Hunt和Hess量表评估功能障碍和严重程度之间的相关性。总体内分泌损害率由48.8%降至25.0%。

表4.3急性和慢性随访中内分泌变化的差异。

综上所述(表4.3)，SAH发作后，总体垂体损害率随时间推移呈下降趋势，大多数特异性内分泌轴恢复，一些新生功能障碍被报道。只有一项研究报告了在慢性随访中总体内分泌损害的增加。

结论

从社会和临床的角度来看，aSAH带来了巨大的负担。神经内分泌功能障碍似乎在aSAH患者中有很高的患病率，尽管尚不明确其确切影响，而且是基于对比研究结果。在推荐预防性内分泌筛查和常规激素替代治疗的指南和方案之前，有必要进行更多高质量的研究和试验。使用标准化测试和报告程序，可以显著推动该领域的发展。