基于古今文献数据挖掘对颤证药物配伍的研究

目的:颤证是一种以头部或四肢不自主的颤抖或摇动、四肢拘急为主要症状的疾病。颤证多见于60岁以上的老年人群体,随着疾病的进展,会导致患者瘫痪、生活不能自理,给患者本身造成很大的痛苦。现代医学的帕金森病属于颤证范畴。一方面,我国的颤证患者日益增加,而现代医学的临床治疗手段有限,不能延缓其进展,也不能针对发病机制进行治疗。从古至今,我国众多医家运用中药方剂治疗颤证获得了一定的疗效,在治疗颤证的临床工作中积累了丰富的经验,形成了数量庞大的文献。通过数据挖掘手段,将辨证论治的经验进行总结和分析,转化成客观、具体的知识,为临床决策提供参考,是解决目前颤证的治疗困境的一个研究方向。另一方面,辨证论治是中医诊疗的基本原则,近年来,从方-证关系的角度入手研究辨证论治是一种较为有效和客观的方法。证候要素(证素)和药物配伍分别是证型与方剂的信息单元,能够反映证型与方剂的具体特点,“证素-药物配伍”关系实际上是方-证关系在低维度上更为具体的体现。目前关于颤证方-证关系的研究较为缺乏,不利于对颤证的辨证论治进行深入探讨。因此,本研究的目的之一是基于古今文献,对颤证的古今病因病机理论及治疗理论进行较为全面的梳理和总结,并从古今治颤方剂中挖掘用药规律,为颤证的辨证论治提供更多的思路;本研究的目的之二是以“证素-药物配伍”作为颤证方证规律研究的切入点,对现代治颤方剂进行数据挖掘,以期发现不偏离辨证论治体系的应证药物配伍规律,为颤证的辨证论治提供灵活、具体的参考。内容与方法:本研究主要包括五部分内容。第一部分系统地整理颤证相关的古代文献,探讨历代医家对颤证病因病机及治疗的认识和发展。第二部分是西医对帕金森病的发病机制、治疗方法的综述,并对现代中医对颤证病因病机、治疗的学术思想进行了梳理和总结,介绍颤证的中医药数据挖掘研究现状;第三部分是对数据挖掘方法和方证相应的学术思想作简要的介绍。第四部分,搜集《中华医典》收录的古代文献中治疗颤证运动症状的,且完整记录了所用药物的处方条文,提取出处方及具体药物,建立古籍方药数据库,并进行药物频数和关联规则分析,挖掘古人治疗颤证的药物配伍规律,总结古代用药特点;第五部分是对颤证相关的现代文献进行数据挖掘,主要方法是从中国知网(CNKI)、中国学术期刊数据库(万方)、中文期刊数据库(维普)、中国生物医学文献数据库(CBM)4个数据库的文献中,搜集应用中药方剂治疗颤证运动症状的文献,经排除和纳入标准筛选后,从文献中提取出证素以及具体药物,建立现代“药物-证素”数据库,应用Python语言编写程序,对该数据库从证素和药物两个方面,实现频数统计和关联规则分析,最后总结现代治疗颤证的整体用药配伍规律以及不同证素的药物配伍规律,并将现代文献和古代文献的挖掘结果进行比较,讨论古今治疗颤证之异同。结果:纳入古籍条文108条,共提取出111首古籍处方。纳入的古籍处方共记载了245种药物,频数较高的前10种依次为甘草、茯苓、当归、防风、人参、川芎、天麻、白芍、朱砂、附子。对古籍处方进行关联规则分析,得到药物关联规则主要有:茯苓→人参、茯苓→当归、防风→川芎、麝香→龙脑、僵蚕→天麻。药物四气出现最多的三种是温、平、微温。甘、辛、苦是出现频数最高的前三种药物五味。所用药物的主要归经为肝、心、脾、肺、肾经。古籍处方中的药物涉及24种功效,其中解表、补气、平肝息风、安神、活血化瘀这5种功效是出现频数最多,功效关联规则主要有:安神→补气、(补血,解表)→补气、(祛风湿,补气)→解表、(开窍,化痰)→活血化瘀、(安神,祛风湿)→解表。纳入现代文献176篇,共提取中药复方275首。纳入的现代文献共记载了216种药物,频数较高的前10种依次为白芍、天麻、熟地黄、钩藤、当归、茯苓、甘草、全蝎、僵蚕、山茱萸。药物关联规则主要有:天麻→白芍、天麻→钩藤、熟地黄→白芍、(牛膝,茯苓)→天麻、(龟甲,甘草)→白芍。出现最多的药物四气是平、温、微寒。甘、苦、辛是出现频数最高的前三种药物五味。所用药物的主要归经为肝、肾、脾、心、肺经。现代处方药物涉及20种功效,频数较高的前5种功效是平肝息风、补血、活血化瘀、补气和补阴;功效关联规则主要有:补血→平肝息风、活血化瘀→平肝息风、补血→活血化瘀、补血→补气、(活血化瘀,补阴)→平肝息风。纳入的现代文献共记载了 64种证型,提取出23种证素,病位证素主要有肝、肾,病性证素有阴虚、血瘀、风、气虚、血虚、痰、热(火)等;得到的证素关联规则主要有:(肝,肾)→阴虚、(肝,肾)→虚、血虚→气虚、(热(火),风)→痰。对频数不低于10的12种病性证素分别进行用药频数统计以及关联规则分析。结果如下:证素“阴虚”对应的用药有142种,频数最高的前10种依次为:白芍、天麻、熟地黄、山茱萸、钩藤、甘草、当归、全蝎、枸杞子、龙骨。药物关联规则主要有:熟地黄→山茱萸、山药→山茱萸、钩藤→全蝎、龙骨→牡蛎、(玄参,龙骨)→牡蛎。证素“血瘀”对应的用药有142种,频数最高的前10种依次为:白芍、天麻、川芎、当归、丹参、全蝎、桃仁、红花、熟地黄、僵蚕。药物关联规则主要有:桃仁→红花、地龙→川芎、(川芎,桃仁)→红花、(赤芍,桃仁)→红花。证素“风”对应的用药有139种,频数最高的前10种依次为白芍、天麻、钩藤、全蝎、僵蚕、茯苓、甘草、生地黄、熟地黄、山茱萸。药物关联规则主要有:全蝎→钩藤、僵蚕→全蝎、熟地黄→山茱萸、(钩藤,半夏)→胆南星、(杜仲,山茱萸)→丹参、菟丝子→山茱萸、(僵蚕,蜈蚣)→全蝎。证素“虚”对应的用药有137种,频数最高的前10种依次为天麻、白芍、熟地黄、山茱萸、当归、甘草、钩藤、龟甲、茯苓、枸杞子。药物关联规则主要有:钩藤→熟地黄、山茱萸→熟地黄、枸杞子→熟地黄、龙骨→牡蛎、(山茱萸,茯苓)→山药、(鳖甲,龟甲)→牡蛎。证素“气虚”对应的用药有121种,频数最高的前10种依次为白芍、当归、黄芪、天麻、茯苓、甘草、熟地黄、川芎、白术、钩藤。药物关联规则主要有:茯苓→黄芪、白术→茯苓、(黄芪,白术)→茯苓、全蝎→天麻、(红花,黄芪)→桃仁、桃仁→红花。证素“血虚”对应的用药有119种,频数最高的前10种依次为白芍、当归、天麻、熟地黄、黄芪、甘草、白术、川芎、茯苓、钩藤。药物关联规则主要有:山茱萸→熟地黄、茯苓→白术、(黄芪,茯苓)→白术、山药→杜仲。证素“痰”对应的用药有133种,频数最高的前10种依次为天麻、白芍、胆南星、钩藤、茯苓、僵蚕、半夏、甘草、全蝎、熟地黄。药物关联规则主要有:全蝎→钩藤、(胆南星,茯苓)→半夏、(半夏,胆南星)→钩藤、牛膝→石决明。证素“热(火)”对应的用药有107种,频数最高的前10种依次为天麻、白芍、茯苓、钩藤、胆南星、甘草、半夏、陈皮、杜仲、全蝎。药物关联规则主要有:珍珠母→丹参、(全蝎,胆南星)→半夏、(龟甲,山茱萸)→川芎。证素“阳虚”对应的用药有97种,频数最高的前10种依次为白芍、茯苓、肉苁蓉、天麻、山茱萸、川芎、附子、甘草、熟地黄、丹参。药物关联规则主要有:远志→巴戟天、(五味子,附子)→麦冬、五味子→麦冬、(附子,山茱萸)→麦冬,(生姜,附子)→大枣。证素“气滞”对应的用药有82种,频数最高的前10种依次为柴胡、川芎、白芍、当归、茯苓、红花、全蝎、桃仁、郁金、赤芍。药物关联规则主要有:桃仁→红花、(川芎,桃仁)→红花、(川芎,牛膝)→香附、(柴胡,牛膝)→郁金。证素“湿(水)”对应的用药有80种,频数最高的前10种依次为白术、茯苓、白芍、陈皮、钩藤、胆南星、甘草、天麻、半夏、当归。药物关联规则主要有:胆南星→钩藤、地龙→全蝎、(茯苓,胆南星)→羚羊角、(钩藤,茯苓)→羚羊角、半夏→白术、砂仁→茯苓、山药→白术。证素“精亏”对应的用药有57种,频数最高的前10种为熟地黄、白芍、鳖甲、当归、龟甲、僵蚕、制何首乌、石菖蒲、天麻、阿胶。药物关联规则主要有:(鳖甲,龟甲)→阿胶、(龟甲,枸杞子)→黄精、牛膝→沙苑子、(生地黄,熟地黄)→益智仁、(制何首乌,熟地黄)→益智仁、(鳖甲,麦冬)→五味子、(麦冬,龟甲)→五味子。白芍、天麻、当归这四味药物在十二种病性证素对应的组方中均为为高频药物,是现代治颤方剂的基本配伍。结合频数分析和关联规则分析的结果,总结出不同证素的药物应证组方。对颤证相关的古代文献和现代文献的方药挖掘结果进行比较发现:古今治颤都较多的使用平肝息风、活血化瘀、补气功效的药物;古今处方中频数最高的前10种药物都包括白芍、天麻、甘草、当归、茯苓;不同之处在于古方药物归人治肝之余,从心、脾论治的特点明显;今人以肝肾论治居多,补阴补血的特点明显。通过对古代文献的挖掘还发现了古人常用解表药物中的辛温之品如防风、麻黄、细辛、羌活、桂枝来治疗颤证。结论:对比古今颤证病因病机理论和数据挖掘得到的用药规律,发现古代医家常用解表药物治疗颤证的特点,且这一特点与古代医家对外风致颤的认识有关,为临床用药提供了新的思路。用降维的研究方法,将“方-证”规律的研究细化成“证素-药物配伍”两种信息单元之间的规律研究,通过数据挖掘,总结得到了 12种证素的药物应证组方,为颤证的辩证论治提供了客观、具体的参考。...