编译：不二，编辑：夏甘草、江舜尧。
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导读
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）于2019年12月出现，导致新型冠状病毒肺炎（COVID-19），目前已蔓延至全球大流行。COVID-19的肺部表现在文献中已有很好的描述。引起中东呼吸综合征（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征（SARS-CoV-1）的两种类似的人类冠状病毒已知可引起中枢和外周神经系统疾病。新的证据表明，COVID-19也有神经方面的表现。本综述旨在总结有关神经系统冠状病毒的现有信息，确定SARS-CoV-2进入中枢神经系统的潜在组织靶点和途径，并描述COVID-19中迄今报道的临床神经并发症的范围及其潜在的发病机制。病毒性神经侵袭可通过多种途径实现，包括跨感染神经元的突触转移、经嗅神经进入、血管内皮细胞感染或白细胞跨血脑屏障迁移。COVID-19最常见的神经症状是嗅觉缺失、味觉缺失和头痛，但也有其他疾病的报道，如中风、意识障碍、癫痫和脑病。对COVID-19相关神经系统疾病的认识和理解可以改善临床结果和更好的治疗方法。进一步的神经病理学研究对于理解中枢神经系统疾病的发病机制至关重要，而对从COVID-19恢复后的个体进行纵向的神经和认知的评估，对于了解COVID-19在中枢神经系统中的自然史和监测长期神经后遗症至关重要。
原名：Neuropathogenesis and Neurologic Manifestations of the Coronaviruses in the Age of Coronavirus Disease 2019
译名：2019年新型冠状病毒的神经发病机制和神经系统表现
期刊：JAMA Neurology
IF：12.321
发表时间：2020.05
通讯作者：Serena Spudich
通讯作者单位：美国耶鲁大学医学院神经病学研究所
DOI号：10.1001/jamaneurol.2020.2065
新型冠状病毒-严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）导致新型冠状病毒肺炎（COVID-19），其肺部表现已得到很好的研究。越来越多的证据表明COVID-19患者存在神经并发症和疾病。两种类似的人类冠状病毒（CoV），中东呼吸综合征（MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征（SARS-CoV-1）也与罕见的神经系统疾病有关。这就提出了SARS-CoV-2是否具有神经亲和力以及它是否感染后引起神经系统并发症的问题。少数病例报告描述了COVID-19患者的神经系统并发症。然而，目前尚不清楚SARS-CoV-2对中枢神经系统（CNS）的损害程度，也不清楚神经系统的症状是否是继发机制所致。这篇综述的参考文献是通过PubMed数据库搜索1969年到2020年4月之间发表的文章以及相关文章的参考文献来确定的。使用搜索词COVID-19、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-OC43、神经嗜性、神经侵袭和冠状病毒。没有语言限制。最终通过所涉主题的相关性编制的。冠状病毒（CoV）是一种大的、包被的、阳性的RNA病毒，分为3个属：α冠状病毒、β冠状病毒和γ冠状病毒。这些病毒感染人类和许多的动物物种，通常引起上呼吸道或下呼吸道、胃肠道、神经系统或肝脏疾病。目前，可感染人类的冠状病毒有7种，包括人冠状病毒（HCoV）-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2。β-冠状病毒SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS-CoV与人类的严重疾病有关。虽然HCoV通常与呼吸道疾病有关，但已有报道显示HCoV可以感染神经元：HCoV-229E、HCoV-OC43和SARS-CoV-1。HCoV-OC43的神经侵袭潜能已经得到了很好的研究。它在体外培养的神经细胞中生长良好。少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元易受HCoV-OC43的急性感染，除小胶质细胞外，其余均支持持续感染。在小鼠模型中，HCoV-OC43可经鼻侵入中枢神经系统（CNS），随后在CNS中迅速扩散。神经元损伤似乎是直接由病毒介导的，而不是免疫介导的损伤引起的。CNS的损伤会导致一系列的神经系统疾病，包括脑炎和短暂的弛缓性麻痹。在人类中，HCoV-OC43感染史与多发性硬化（MS）有关，这是基于MS捐献者的脑组织尸检中存在病毒RNA。在一项研究中，在20例MS患者中，有10例在脑脊液（CSF）中检测到HCoV-OC43的RNA。虽然在感染期间潜在脱髓鞘作用的机制尚不清楚，但这可能是由于HCoV-OC43抗原的适应性免疫反应与髓鞘抗原交叉反应所致。事实上，MS患者外周血T细胞克隆显示HCoV-OC43和髓鞘抗原都有交叉反应。除脱髓鞘疾病外，也有儿童病例报告称，患有严重免疫抑制的儿童发展为HCoV-OC43感染相关的脑炎，脑活检样本在基因组测序中HCoV-OC43的RNA呈阳性结果。在2002-2003年SARS大流行期间，有一部分患者出现了神经系统并发症。台湾一个课题组报告3例患者轴突变异性格林-巴利综合征（GBS）及缺血性中风。一份报告描述了一名SARS患者表现为癫痫发作，其脑脊液PCR结果为SARS-CoV-1阳性，尽管脑脊液样本可能受到污染。此外，SARS-CoV-1已在SARS尸检供体脑组织标本中得到可靠的检测，特别是在皮质和下丘脑的神经元胞浆中，有时与神经元水肿和核变性有关。脑炎尸检显示神经元坏死，胶质细胞增生，单核细胞和T细胞浸润。电镜下可见神经元内有病毒，并从标本中分离到SARS-CoV-1的RNA。在小鼠模型中，SARS-CoV-1通过嗅球进入中枢神经系统，并表现出快速的跨突触扩散。感染可导致明显的神经元损伤和死亡，无明显的炎症浸润。中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）最早出现于2012年，自那时以来，已报告约2494例，病死率为34.4%。与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2不同，MERS-CoV与细胞上的二肽基肽酶4受体结合进入细胞。二肽基肽酶4在上皮细胞、血管内皮细胞和大脑中广泛表达。已有多个临床病例报告表明MERS-CoV可导致人类神经系统并发症。在一项对70名患者的研究中，6名患者（9%）出现癫痫发作，9名患者（13%）报告头痛，18名患者（26%）出现精神错乱。一系列病例强调了MERS-CoV中3种严重的神经系统疾病，包括疑似急性播散性脑脊髓炎、脑炎和广泛的化学性梗死。另一系列病例强调MERS-CoV中的神经肌肉疾病，包括3例GBS和1例Bickerstaff脑炎。然而，尽管小鼠模型在鼻内接种MERS-CoV后发展为中枢神经系统感染，但在人类CNS中从未检测到这种病毒。从历史上看，CoV的神经侵袭潜能已经通过对小鼠冠状病毒-小鼠肝炎病毒的研究得到了证实。在老鼠身上，这种病毒引起一系列神经系统疾病，从致命的脑脊髓炎到脱髓鞘疾病。小鼠肝炎病毒经血行播散或鼻内接种进入CNS。一旦进入CNS，病毒就与免疫细胞的增加有关，包括CD-8 T细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞。感染小鼠CNS中的炎性细胞因子显著增加，包括白细胞介素6（IL-6）。SARS-CoV-2病毒与SARS-CoV-1病毒序列同源。两种病毒都利用病毒表面的刺突蛋白与哺乳动物宿主细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，然后利用TMPRSS2蛋白来启动刺突。组织中ACE2受体的存在决定了人类病毒细胞的嗜性。在人类中，ACE2在气道上皮、肾细胞、小肠、肺实质、全身血管内皮和CNS中广泛表达（图1）。有关人脑内特定细胞和空间定位的信息正在出现。最近的报告（还没有同行评议）发现ACE2在神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达。ACE2在黑质、脑室、颞中回、扣带回后皮质和嗅球的表达也高度集中。本研究比较了人和小鼠脑组织中ACE2的表达，并显示了相似的表达模式。在其他小鼠模型中，ACE2在运动皮层、神经元胞浆、神经胶质细胞和脑干交感神经通路中均有表达。在神经细胞培养中，ACE2在细胞表面和胞浆中都有表达。脑内广泛存在的ACE2表达引起了人们的关注，即SARS-CoV-2与SARS-CoV-1类似，有可能感染CNS中的神经元和胶质细胞。
尽管有报道称，在患有COVID-19的患者中存在神经并发症，但尚不清楚SARS-CoV-2在人类中是否具有神经适应性。病毒性神经侵袭可能通过几种途径实现，包括跨受感染神经元的突触转移（图2）、经嗅神经的进入（图2）、血管内皮细胞的感染（图3）或白细胞跨血脑屏障的迁移（图3）。越来越多的证据表明，人类和非人类CoV侵入周围神经末梢，沿神经突触逆行扩散，并进入CNS（图2）。多种CoV病毒已证实可以跨突触转移，包括HCoV-OC43、血凝性脑脊髓炎病毒67（HEV67）和禽类支气管炎病毒。例如，HEV67进入口鼻腔，感染哺乳动物猪和大鼠的鼻粘膜、肺上皮和小肠。然后感染周围神经，逆行扩散到背根神经节，最后到达髓质神经元。膜覆盖介导的胞内或胞外途径促进运动皮层神经元之间的HEV67转移。类似的，囊泡介导的分泌途径允许HEV67在神经元和卫星细胞之间传播。对于神经元内的细胞内扩散，快速轴突转运利用轴突微管使分子逆行或顺行。单纯疱疹病毒、HIV和HCoV-OC43都被证明是通过逆行快速轴突转运感染神经元细胞体的。在COVID-19爆发期间，有或没有呼吸道症状的单独嗅觉丧失（anosmia）和味觉丧失（ageusia）的报道。沿嗅神经直接进入是SARS-CoV-2进入CNS的另一个潜在机制（图2）。在一个表达ACE2的转基因小鼠模型中，经鼻腔接种SARS-CoV-1的小鼠显示病毒通过转录途径侵入CNS。小鼠MERS-CoV和HCoV-OCR43模型经鼻内接种后也证实了这一点。事实上，化学去除嗅神经元可以保护小鼠免受HCoV-OCR43侵入CNS的伤害。目前尚不清楚SARS-CoV-2是否也能通过转录途径向CNS传播。最新的报道（还没有同行评议）表明，嗅上皮中的支持细胞和干细胞表达ACE2，易受SARS-CoV-2感染，而嗅感觉神经元不表达ACE2，表明SARS-CoV-2不能接触到神经细胞。这些初步发现表明，嗅觉上皮的损伤是临床嗅觉缺失的基础，而不是神经损伤。进一步的小鼠和尸检研究可能会提供澄清。
SARS-CoV-2在BBB上的传播可能有两种机制。血脑屏障由血管内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞和细胞外基质组成。血管内皮细胞通过紧密的连接来调节血脑屏障的通透性。第一种机制是通过血管内皮细胞的感染和运输（图3）。全身内皮细胞表达ACE2，有被SARS-CoV-2感染的危险。尸检病例表明，在额叶标本的毛细血管内皮和神经元中存在SARS-CoV-2病毒颗粒。神经元发现有病毒颗粒包裹在扩张的囊泡中。电镜甚至显示病毒颗粒穿过内皮细胞的胞内或胞外。虫媒病毒利用类似的无复制的主动转运机制进入内皮细胞并穿过BBB进入CNS。一旦病毒进入血管和神经组织，它可能开始一个病毒出芽的周期，并进一步损害血管和神经组织，因为病毒接触到神经元、神经胶质和血管上的ACE2。第二种机制是通过感染BBB的白细胞，称为特洛伊木马机制（图3）。这种机制在HIV中得到了很好的描述，即受感染的免疫细胞从血液中通过BBB感染CNS。SARS-CoV-1病毒已证明能感染淋巴细胞、粒细胞、单核细胞衍生物和单核细胞。SARS-CoV-2很可能感染了相似的细胞类型。已经证明SARS-CoV-2可以感染T淋巴细胞，但不支持病毒复制。以COVID-19为特征的全身炎症可能会增加BBB的通透性，从而使受感染的免疫细胞、细胞因子以及可能的病毒进入CNS。
关于COVID-19患者的神经系统表现的信息很少。目前，已发表的病例报告和临床研究较少。中国武汉的一项系统性研究报告了214名COVID-19住院患者的神经症状。法国的另一项系统性研究发现，58名患者中有49名出现神经症状，包括精神错乱、脑病和皮质脊髓束症状，以及软脑膜增强和核磁共振成像（MRI）的异常。最常见的神经症状是头痛、嗅觉缺失和老年痴呆。其他神经学发现包括中风、意识障碍、昏迷、癫痫和脑病。头痛是COVID-19患者最常见的首发症状之一。在最近的一系列病例中，头痛是主要的症状，伴随着发烧、咳嗽、喉咙痛和呼吸困难。患病率在不同的报告中有所不同，但可能影响多达三分之一的确诊患者。虽然头痛是脑膜炎、脑炎、血管炎和颅内高压的一种常见表现，但与COVID-19的病理生理学联系知之甚少。一些头痛综合征的神经炎症机制通过细胞因子和趋化因子触发伤害性感觉神经元激活。在COVID-19感染的不同阶段巨噬细胞释放细胞因子和趋化因子可能导致类似的疼痛机制。如果头痛频率或严重程度发生变化、出现全身症状（如发烧）或对初步治疗无效，则必须对头痛患者进行二次病因筛查。嗅觉缺失和味觉缺失的患病率在文献中分布广泛。在一项对武汉市住院患者的研究中，嗅觉减退和味觉减退的患病率分别为5.6%和5.1%，而意大利19.4%的患者有某种形式的化学感觉功能障碍。德国约有88.5%和88.0%的患者报告嗅觉和味觉功能障碍。无鼻塞者中79.7%为味觉减退。在其他呼吸道感染中也发现了嗅觉缺失，如流感。在COVID-19中，嗅觉缺失通常不伴有鼻肿胀或鼻炎。鉴于有报道称，嗅觉缺失是COVID-19的早期症状，专门检测嗅觉缺失可能为COVID-19感染的早期检测提供了可能。武汉市Mao等人的研究中，37%的COVID-19患者存在意识障碍。COVID-19患者意识改变可能有几种机制，包括直接感染和实质损害、中毒代谢性脑病、癫痫或脱髓鞘疾病。脑病的标志是注意力和唤醒能力减弱，表现为意识模糊、嗜睡、谵妄或昏迷。容易导致谵妄的常见危险因素是高龄、潜在的痴呆或认知障碍、多种合并症、感染、严重内科疾病、功能基线差和营养不良。许多新陈代谢和内分泌紊乱使患者进一步患脑病，包括低钠血症或高钠血症、低钙血症或高钙血症、肾功能不全、肝功能障碍、低血糖或高血糖症等。败血症以及随后的炎性和细胞因子风暴也可能导致脑病，其中IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子α与混乱状态有关。接受COVID-19治疗的患者可能表现出许多毒性代谢紊乱，包括细胞因子风暴、严重炎症、败血症和肾功能不全。严重COVID-19的特征是IL-2、IL-6、IL-7、粒细胞集落刺激因子、干扰素-γ诱导蛋白10、单核细胞趋化蛋白1、巨噬细胞炎性蛋白1-α和肿瘤坏死因子α升高。细胞因子风暴可能对重症中毒代谢性脑病有显著影响，同时对危险因素和代谢紊乱也有详细的描述。如前所述，MERS-CoV、SARS-CoV-1和潜在的SARS-CoV-2可侵入CNS，并可能引起脑炎。然而，目前还没有直接证据表明SARS-CoV-2引起脑炎。日本报告1例COVID-19脑膜炎疑似病例。病人出现头痛、发烧和癫痫。核磁共振显示右侧颞叶扩散受限、海马萎缩和脑室炎，脑脊液中检测到SARS-CoV-2的RNA，但尚不清楚报告的某些特征是否存在于其他原因引起的癫痫发作。还有一例急性坏死性脑病的疑似病例，这是典型的感染周围免疫介导综合征，而不是直接的病毒性脑炎。病人的脑部核磁共振显示双侧丘脑、内侧颞叶和岛下区有出血性边缘强化病变。脑脊液中高水平的促炎细胞因子可导致BBB的破坏和通透性增加，进而导致病毒入侵。癫痫发作也会导致意识障碍，在其他CoV感染中也有报道。此外，约有10%的危重病患者报告有亚临床癫痫发作，在严重感染的情况下，原发性癫痫患者癫痫发作和癫痫持续状态的风险更高。最近一份对304名被诊断为COVID-19的患者的报告仅记录了2起“癫痫样事件”，没有新发癫痫的确诊病例。这项研究由于缺乏临床试验（如脑电图、影像学）和回顾性研究而受到限制。有一项研究报告一名没有癫痫病史的患者，患有COVID-19后有多个明显的强直阵挛性癫痫发作，可能代表一种癫痫发作紊乱或COVID-19在CNS中的直接作用，但这些情况仍需要进一步研究。Mao等人的研究报告显示，武汉5%的住院患者患有急性中风。该队列中脑血管病的详细报告显示，11例患者发生急性缺血性卒中，1例发生脑静脉窦血栓形成，1例发生脑出血。患脑血管病的患者年龄明显偏大；更可能有严重的COVID-19疾病表现；有更多的心血管危险因素；C-反应蛋白和D-二聚体水平明显较高，提示处于高凝状态。纽约的一项研究表明，年轻COVID-19患者（50岁以下）也会发生大血管卒中，表明所有年龄段的患者都很脆弱。COVID-19感染期间脑血管疾病风险增加的病理生理学可能是多因素的。患者常见的异常实验室检查结果包括白细胞计数、C-反应蛋白水平、D-二聚体水平、铁蛋白水平和乳酸脱氢酶水平升高。81例重症患者与中度患者相比具有炎症标志物升高和高凝状态，且中风的可能性增加。更具体的病毒机制也可能增加中风的风险。血管内皮细胞的感染和随后的血管损伤可能增加缺血性和出血性梗死的风险。许多感染会增加中风的风险，有十种是通过全身炎症、血栓形成或血管炎引起的。对患有SARS-CoV-1的捐献者的尸检显示，他们患有系统性血管炎和脑内小静脉血管炎。格林-巴利综合征，又称急性炎性脱髓鞘多发性神经病（AIDP），可在胃肠道或呼吸系统疾病后发生。这被认为是通过一种分子模拟机制发生的，在这种机制中，感染病毒可能共享类似于外周神经成分的表位，后者刺激自身反应性T或B细胞。免疫系统产生的抗体与病毒发生交叉反应，并与周围神经系统的成分结合，导致神经元功能障碍。SARS-CoV-1感染后，都有AIDP和急性运动性轴索神经病（AMAN）变异的记录。在MERS-CoV的研究中，已有AIDP、AMAN和Bickerstaff脑干脑炎的病例报道。COVID-19患者中GBS的报道正在出现。一系列病例报道了意大利5例COVID-19感染后患者出现GBS。4例出现下肢无力和感觉异常。患者出现病毒症状后平均5至10天出现此类症状。肌电图检查显示2例有AIDP，3例有AMAN。其他病例报告描述了一名伊朗患者有AMAN和一名意大利患者有Miller-Fisher-变异的GBS。武汉地区1例急性横贯性脊髓炎，MRI和CSF检查均无结果。患者出现下肢无力性瘫痪，针刺感消失，感觉异常低于T10水平，并成功地用类固醇和静脉注射免疫球蛋白治疗。
目前COVID-19治疗的CNS效应
目前，有许多不同的药物被用于治疗COVID-19患者。在这里研究人员讨论它们潜在的神经影响和/或与神经疾病的相关性。
氯喹和羟基氯喹
氯喹和羟基氯喹最初作为抗疟药物开发，其作用是防止内体酸化，内体酸化会中断细胞功能，并可能通过ACE2结合阻止病毒进入。羟基氯喹在体外可抑制SARS-CoV-2，但还缺乏在体内的研究，美国食品和药物管理局（FDA）目前建议谨慎使用这些药物，因为这些药物可能具有心脏毒性。神经系统的不良反应包括易怒、精神病、周围神经病变和神经肌病。众所周知，羟氯喹会加剧重症肌无力的症状，长期以来一直被该病患者禁用。它还降低了癫痫发作的阈值，并与几种抗癫痫药物相互作用，包括拉考沙胺和拉莫三嗪。
Tocilizumab
Tocilizumab是一种抗IL-6受体的单克隆抗体，可减轻重症炎症患者的细胞因子释放。有限的回顾性数据表明可能有益处。它对CNS的渗透性很差。神经系统的不良反应包括头痛和头晕，而且很少有多灶性脑血栓微血管病的报道。
瑞德西韦（Remdesivir）
瑞德西韦是一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。体外数据显示它是一种有效的SAR-CoV-2抑制剂，早期临床数据显示它有一定的益处。关于潜在的神经系统不良反应很少有人注意到，临床试验正在进行中，这将提供有价值的数据。
神经科护理患者的特殊考虑
许多接受神经系统治疗的患者有复杂的情况和共病，可能增加他们患严重COVID-19疾病的风险。65岁以上的患者；生活在熟练的护理设施中；或患有肺病、心脏病、肝病、肥胖症（体重指数[体重kg/身高m]>40）、糖尿病、需要透析的肾病或免疫抑制的患者在COVID-19中患严重疾病的风险更高。
多发性硬化（MS）
MS患者采用具有免疫抑制作用的疾病改良疗法可能会增加发生严重COVID-19疾病的风险。美国国家多发性硬化学会已经发布了建议，一般情况下让所有多发性硬化患者继续疾病治疗。他们建议类固醇治疗没有COVID-19的急性MS复发住院患者是安全的。如果患者有暴露于SARS-CoV-2的高风险，并且需要额外的免疫抑制治疗，MS国际联合会建议临床医生权衡患者使用干扰素、glatiramer acetate或natalizumab的风险和益处。美国国家医学会和医学中心联合会已经建立了一个病人报告数据库（covims.org）用于正在进行的研究。
神经肌肉疾病
COVID-19对神经肌肉疾病患者有恶化的特别危险。许多神经肌肉疾病用免疫抑制药物治疗，这会增加发展成严重COVID-19疾病的风险。此外，重症肌无力或Lambert-Eaton肌无力综合征患者可能有呼吸性肌无力，这可能使他们进一步面临COVID-19严重并发症的风险。国际重症肌无力/COVID工作组建议继续目前的治疗。对于那些接受免疫抑制治疗的患者，该小组建议提高警惕，进行社会疏远和远程医疗。如前所述，羟基氯喹会加剧重症肌无力症状，并且该病患者禁用。对于慢性免疫障碍性神经病患者，院内输液的风险和益处应与暴露于SARS-CoV-2和发展为严重COVID-19疾病的风险进行权衡。
癫痫
癫痫不会增加患者感染SARS-CoV-2的风险，也不会增加患者患严重疾病的风险。几乎所有的抗癫痫药物都不具有免疫抑制作用，对COVID-19患者是安全的。病毒感染和发烧可能引发癫痫患者的癫痫发作。临床医生应该预测突发性癫痫发作，为短期治疗开药，并为患者提供详细的计划。
迄今为止，SARS-CoV-2已经感染了数百万人，影响了数十亿人的生命。对COVID-19患者的神经系统疾病的认识正在不断发展，临床医生应继续密切监测患者的神经系统疾病。早期发现神经功能缺损可能会改善临床结果和更好的治疗方法。进一步的实验室和临床数据，包括脑脊液实验、脑成像和CNS组织实验，将对阐明CNS损伤的病理生理学和潜在性至关重要。最后，康复后患者的纵向神经系统评估对于了解COVID-19在CNS的自然史和监测潜在的神经系统后遗症至关重要。
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