Hepatology| 武大李红良教授等揭示肝细胞干扰素调节因子6通过转录抑制PPARγ减轻小鼠肝脏脂肪变性和代谢紊乱

推荐：江舜尧

编译：莫沉

编辑：马莉

武汉大学李红良教授团队于2019年2月12日在《Hepatology》上发表题目为《Hepatic Interferon Regulatory Factor 6 Alleviates Liver Steatosis and Metabolic Disorder by Transcriptionally Suppressing Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ in Mice》的文章。

该研究基于基因表达综合数据库，分析了来自高脂饮食诱导的小鼠脂肪肝模型的已发表的基因组数据，发现IRF6在高脂饮食诱导的脂肪肝中显著下调。同时发现，肝细胞中IRF6的缺失可以加重肝脂肪变性，为IRF6在高脂饮食诱导的肝脂肪变性中发挥重要作用及其转录特征提供了重要依据。

摘要

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)已成为世界范围内的流行病。巨大且不断增长的治疗需求激发了针对该领域的大量研究工作。结合已发表的基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO)和啮齿动物NAFLD样本的基因组数据，研究者发现干扰素调节因子6 (interferon regulatory factor 6, IRF6)在高脂饮食(high-fat diet, HFD)诱导的脂肪肝中显著下调。在目前的研究中，研究者发现肝细胞中的IRF6可以成为肝脂肪变性(liver steatosis, LS)的保护因子。在HFD诱导过程中，启动子超甲基化抑制了肝脏IRF6的表达。敲除小鼠肝细胞特异性IRF6后HFD诱导的LS的严重程度加重，而过表达IRF6 (IRF6-HTG)的肝细胞特异性转基因小鼠在HFD喂养后脂肪变性和代谢紊乱减轻。体外研究表明，肝细胞IRF6直接与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ, PPARγ) 的启动子结合，随后停止PPARγ及其目标基因在生理条件下的转录(例如,调节脂肪生成和脂肪酸吸收的基因)。总之，IRF6在代谢刺激暴露后被启动子超甲基化下调，无法抑制PPARγ及其靶基因, 从而导致脂质代谢异常。

文中主要图片说明

图1 | IRF6在脂肪肝中表达下调

图2 |启动子超甲基化可抑制HFD诱导的肝细胞IRF6表达

图3 | IRF6可在体外阻止肝细胞内的脂质积累

图4 |肝细胞特异性IRF6(IRF6-HKO)的缺失加重HFD诱导的肝脂肪变性

图5|肝细胞特异性过表达IRF6 (IRF6-HTG)可减轻HFD诱导的肝脂肪变性

图6 |肝脂肪变性过程中IRF6调控的转录行为

图7 | IRF6压抑PPARγ表达在转录水平

图8 | IRF6通过PPARγ依赖性机制抑制肝脂肪变性

总结

非酒精性脂肪肝(NAFLD)已成为世界范围内发展最快的肝病之一。目前全球NAFLD患病率估计约为25%，预计NAFLD将成为终末期肝病和肝移植的主要原因。尽管多个分子靶点已经被提出并证实参与NAFLD的发病过程，然而到目前为止，尚没有针对NAFLD的有效的药物治疗。因此，研究者在基因表达综合数据库(GEO)中分析了来自高脂饮食(HFD)诱导的小鼠脂肪肝模型的已发表的基因组数据。研究者发现，在HFD喂养的小鼠中，启动子高甲基化抑制了肝脏IRF6的表达，体内实验验证了肝细胞中IRF6的缺失可以加重肝脂肪变性。该研究证实HFD诱导的肝脂肪变性是由肝细胞IRF6依赖性机制介导的，为IRF6在HFD诱导的肝脂肪变性中发挥重要作用及其转录特征提供了重要依据。