仑伐替尼保肝效果优异，耐药后的二线治疗瑞戈非尼成首选
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酪氨酸激酶抑制剂(TKI)失败后的进展后治疗对延长进展后生存率很重要，这与总体生存率有良好的相关性。我们都知道，在索拉非尼一线治疗耐药后，首选的二线治疗药物就是瑞戈非尼，索拉非尼序贯瑞戈非尼更是达到了26个月的长生存。那么，同样是肝癌一线治疗药物，仑伐替尼耐药后如何选择二线治疗药物呢？一线治疗对肝功能的影响也间接影响二线治疗的选择，仑伐替尼对肝脏损害大吗？
对于仑伐替尼治疗失败的晚期肝细胞癌(HCC)患者，没有标准后续治疗方案。一项研究旨在调查仑伐替尼耐药后接受后线治疗的比率，并探索耐药后二线治疗的候选药物。研究人员回顾性收集了178例接受仑伐替尼作为一线药物治疗的晚期HCC患者的数据。在仑伐替尼给药时，大多数患者ECOG评分为0或1 (94.9%)，Child-Pugh A级(84.3%)。根据基线放射学评估，25.3%患者有大血管侵犯，36.0%的患者有肝外转移。
仑伐替尼的中位治疗时间为4.9个月(95% CI, 3.9 5.9)。研究结果显示，所有患者的mOS和mPFS分别为13.3个月(95% CI, 11.5-15.2)和6.7个月(95% CI, 5.6-7.8)，基于mRECIST标准评估的ORR为39.3%。随访期间，178例患者中有151例(84.8%)停用了仑伐替尼，根据mRECIST，其中87例(57.2%)证实影像学进展。
耐药后接受后线治疗的患者比例可观，
仑伐替尼保肝效果良好
截至数据截止日期，停用仑伐替尼的151例患者中有69例(45.7%)接受后线治疗，其余82例(54.3%)患者在停用仑伐替尼后接受姑息治疗。接受后线治疗的患者中大多数(63/69)接受了多靶点激酶抑制剂（MTA），其余6例患者接受了其他治疗(3例TACE；2例HAIC；1例手术切除)，没有患者接受放射治疗。
接受二线药物治疗的63例患者中有54例(85.7%)停止了治疗，其中30例(55.5%)接受了三线治疗(24例MTA；4例HAIC；2例未知)。可以看出，仑伐替尼耐药后接受向二线MTA和二线MTA耐药后接受三线MTA的患者比率分别为41.4和44.4%。整体来看，仑伐替尼治疗后患者的OS明显长于接受姑息治疗的患者(NR vs 6个月，p<0.001)。
此外，149名患者(98.7%)在停用仑伐替尼时进行了肝功能评估。下图显示了根据Child Pugh评分，仑伐替尼治疗开始和结束时肝功能的转变。且在仑伐替尼治疗结束时接受后线治疗的患者比接受最佳支持治疗的患者有明显更好的Child-Pugh评分。
后线治疗的实施离不开一线治疗的疗效，同时与一线治疗后的肝脏功能也有相关性。良好的肝功能对许多晚期HCC患者来说至关重要，因为维持肝脏功能储备不仅有利于无进展生存期和患者预后，而且有利于治疗后的生存期。
此前就有研究评估过索拉非尼与仑伐替尼治疗晚期肝癌患者的保肝效果，结果发现仑伐替尼更优于索拉非尼。研究共纳入了180名晚期HCC患者，Child–Pugh 5-7分。所有患者接受仑伐替尼或索拉非尼治疗。肝功能方面，在4周后，接受仑伐替尼治疗的患者和用索拉非尼治疗的患者，Child-Pugh评分保持或改善的概率分别为77.8%、61.5%（p=0.048）；在12周后，接受仑伐替尼治疗的患者和用索拉非尼治疗的患者，Child-Pugh评分保持或改善的概率分别为79.1%、61.3%（p=0.036）。
不难看出接受仑伐替尼治疗的患者与用索拉非尼治疗的患者相比，肝功能在治疗后保持或改善比例更大。
仑伐替尼耐药后的治疗选择，
现有研究中瑞戈非尼更优
01
索拉非尼二线治疗mOS为10.4个月
本例回顾性研究中，在仑伐替尼治疗失败后接受二线系统治疗的63例患者中，53例(84.2%)接受索拉非尼治疗。所有53例患者ECOG评分均为0或1，36例(67.9%)患者Child-Pugh分级为A级。基线放射学评估显示，30.2%的患者有大血管侵犯，39.6%的患者有肝外转移。
自索拉非尼给药之日起计，mOS和mPFS分别为10.4个月(95% CI, 4.7 16.0)和1.8个月(95% CI, 0.6 3.0)。根据mRECIST标准，客观有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为1.8%和20.8%。最常见的3级或以上不良事件是AST升高(11.3%)和蛋白尿(11.3%)。
02
瑞戈非尼后线治疗
不论线数都表现出不俗的缓解率
22例患者在仑伐替尼停药后接受瑞戈非尼后线治疗，其中二线治疗5例，三线治疗17例。接受regorafenib治疗的所有患者的中位PFS为3.2个月(95% CI, 1.5 4.9个月)，其中三线治疗患者为3.8个月。根据mRECIST评估，所有患者的ORR和DCR分别为13.6%和36.3%，其中三线治疗的ORR和DCR分别为17.6和41.2%。
在瑞戈非尼治疗期间的不良事件中，观察到高频率的AST升高(59.1%)，蛋白尿(54.6%)，高血压(45.6%)，疲劳(40.9%)，足跖红肿感觉障碍(36.4%)，低白蛋白血症(36.4%)。
综上所述，根据本研究的结果，索拉非尼可能不是仑伐替尼耐药后的治疗选择，而瑞戈非尼则很有潜力成为仑伐替尼耐药后的后线治疗药物。需要进一步的临床试验来研究仑伐替尼序贯瑞戈非尼治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。另外两种二线治疗MTA，雷莫芦单抗和卡博替尼，也应该作为仑伐替尼耐药后的药物进行研究。
参考资料
Posttreatment after Lenvatinib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma
Comparative analysis of liver functional reserve during lenvatinib and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma
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