综述 | Nature子刊：饮食、微生物及其代谢产物，和结肠癌（完整版）
本文由李鸥编译，董小橙、江舜尧编辑。
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结直肠癌是所谓的西方化疾病之一，也是全球第二大癌症死亡原因。根据全球流行病学和科学研究，有证据表明，加工和未加工的肉类消费增加了患结直肠癌的风险，但纤维可抑制患结直肠癌的风险，食品成分通过其对结肠微生物代谢的影响而影响结肠健康和癌症风险。
肠道微生物群可以发酵复杂的、抵抗消化酶消化的饮食残留物。这一过程为微生物群提供能量，但最终导致短链脂肪酸的释放包括丁酸，用于结肠和身体的代谢需要。丁酸具有显著的促进结肠健康和抗肿瘤作用：它是肠细胞的首选能量来源，通过对免疫、基因表达和表观遗传调节的作用，维持黏膜完整性，抑制炎症和致癌作用。蛋白质残留物和脂肪刺激的胆汁酸也会被微生物体代谢成炎症和/或致癌代谢物，从而增加肿瘤进展的风险。
本综述将讨论这些微生物代谢产物作用背后的机制，这些微生物代谢产物可以通过饮食进行调整，从而达到预防西方社会结直肠癌的目的。
论文ID
原名：Diet, microorganisms and their metabolites and colon cancer
译名：饮食、微生物及其代谢产物，和结肠癌
期刊：Nat Rev Gastroenterol Hepatol
IF：16.99
发表时间：2016年9月
通信作者： Stephen J. D. O’Keefe
通信作者单位：University of Pittsburgh
综述内容
背景
结直肠癌是世界上女性第二常见的癌症，也是男性第三常见的癌症，男性的病例数略有增加。2012年，报告了1,361,000例新病例，约占全球癌症总数的10%，约一半将死于癌症。结直肠癌发病率的地理差异是显著的，如图（图1）所示结直肠癌是所谓的西方化疾病之一，在北美、澳大利亚和新西兰发病率最高，亚洲最低。然而，在发病率的极端比例是阿拉斯加土著人，每10万人中报告的比例超过100例1。这种程度的变异，连同迁移研究和实验研究一起，将提供令人信服的证据，说明是环境因素而不是遗传功能障碍导致了结直肠癌的发生。
全基因组关联研究已经确定了14个具有共同变异基因的位点，这些变异基因会影响结直肠癌的发病风险，但在发现其中一个位点与加工肉类摄入量之间存在统计学意义的相互作用之前，需要纳入9000例>病例和9000例对照。相比之下，饮食因素与癌症风险之间的显著关联已被证实，但相关数字要小得多。根据对43个队列或随机对照试验的系统回顾和荟萃分析，世界癌症研究基金会的2010年连续更新报告将膳食纤维与大肠癌风险降低以及红肉和加工肉风险增加联系起来的证据分级如下：“convincing”-最强的分配等级。受到这种分析的刺激,世卫组织就过度食用肉类和加工肉类的癌症风险发出警告。其他饮食因素，特别是水果和蔬菜，鱼油和钙与降低风险有关。30多年前，Doll和Peto根据流行病学证据。估计，有90%的胃肠道癌症是由饮食驱动的2。虽然有争论, 对于一些胃肠道癌症这个数字太高了。例如，在胃里，其他环境因素如幽门螺杆菌也有作用—实验证据将支持这样的观点，即饮食是散发性结肠癌20倍地理变异的主要驱动因素。Le Marchand的经典研究进一步说明了环境的力量。他研究了日本移民到夏威夷的情况，他们在一代人内结肠癌的发病率从日本本地人口的低发病率变化到夏威夷本地人的高发病率3。这些分析令人兴奋之处在于，与遗传基因合成导致的癌症风险不同，由这些饮食因素造成的风险很容易被教育和现代媒体的力量所改变。
图1 结直肠癌发病率的地理变异。世界卫生组织的数据显示，在西方化国家中，a |男性和b |女性结直肠癌(CRC)的高发病率。
1. 结直肠癌的发病机制
Nosho等人总结说，大肠癌的发生是一个多因素的过程，受饮食、环境和微生物暴露以及宿主免疫的影响，一系列不同的体细胞分子发生改变4。然而，不是每个吃肉、高脂肪、低纤维饮食的人都会患结肠直肠癌，而且不是每个吃富含水果、蔬菜和粗粮的平衡饮食的人都能避免这种疾病。绝大多数结直肠癌不是遗传性的，而是散发性的，一个人吃什么会对肿瘤的发生、发展和进展产生深远的影响。致癌率是由遗传缺陷的外显率和环境损害的侵袭性决定的。有证据表明，大肠癌是由食物成分或饮食引起的肠道微生物组成逐步紊乱，加上癌基因和肿瘤抑制基因的遗传改变。例如，大多数大肠癌都含有编码APC的基因突变，APC是一种肿瘤抑制因子，通过控制β-联蛋白的水平来调节Wnt信号传导，然后调节下游的炎症、细胞周期和增殖途径。机制研究表明，突变Apc小鼠自发形成腺瘤性息肉。然而，实验研究表明，微生物发酵产物(如丁酸)和微生物活性植物化学物质(如多酚)具有广泛的抗肿瘤作用，可以阻碍致癌信号通路，以及建立表观遗传机制，如组蛋白去乙酰化酶抑制，促进细胞凋亡，抑制增殖和阻止肿瘤转化（图2）。
图2 饮食残留物和结肠微生物在确定结肠癌风险中的重要性。在健康方面，正常饮食中的>90%被小肠吸收，营养物质被分配以维持身体健康。进入结肠的残渣主要是复杂的碳水化合物(纤维)，但也含有蛋白质残基和肝脏在摄入脂肪后分泌的初级胆汁酸。这些残留物在维持结肠健康方面起着关键的作用，因为它们决定了结肠微生物群的组成和代谢活动，通过发酵，维持粘膜和结肠健康。在均衡饮食的情况下，碳水化合物的糖化发酵占主导地位，产生短链脂肪酸，尤其是丁酸，丁酸是结肠细胞的首选能量来源，通过实验显示其具有抗炎和抗肿瘤的特性。由于不平衡的高脂肪、高肉类、低纤维饮食，蛋白质发酵和胆汁酸清除残留物的促炎和促肿瘤特性占主导地位，导致结肠癌风险增加。
2. 肠道菌群和结直肠癌风险
肠道微生物群可以通过多种方式影响结直肠癌的发生。炎症是一个必要的触发器，但炎症本身，或细菌或细菌代谢物的存在，不足以促进肿瘤发生。相反，结肠直肠癌的进展需要与肠道菌群、炎症、宿主遗传学和其他环境因素之间复杂的相互关系。微生物可以通过多种方式引起慢性炎症：粘附于上皮细胞；通过结合Toll样受体和/或激活调节性T (Treg)细胞激活免疫应答；cyto的合成和分泌。肠道菌群毒性生物分子或代谢物的关键作用；在结直肠癌中，通过转移到体内可以看出微生物丰富度和癌症发病率之间的联系。例如，肿瘤转化在肠道远端最常见，那里微生物群最密集，而实验动物的癌变与微生物的存在或不存在有关。尽管付出了巨大的努力寻找单一的原因微生物-如幽门螺杆菌相关性胃溃疡和癌症-迄今为止的证据表明肠道微生物群的组成和活性发生了变化，产生了促进炎症、增殖和肿瘤进展的微气候。例如，对31篇在人和动物身上进行的关于结肠微生物群在大肠癌中作用的原始文章的回顾发现5，尽管方法不同，一些细菌却持续增加（包括梭杆菌门, Alistipes, Porphyromonadaceae, Coriobacteridae, Staphylococcaceae, Akkermansia spp. and Methanobacteriales），而其他细菌在大肠癌中持续减少（Bifidobacterium,Lactobacillus, Ruminococcus, Faecalibacterium spp., Roseburia and Treponema）。此外，一些微生物代谢产物（如含氮化合物）水平持续升高，而其他微生物代谢产物（如丁酸）水平在整个结肠癌发生过程中下降。在另一项研究中，三名结直肠癌患者和三名健康个体的粪便样本作为对照，被移植到没有细菌的小鼠体内，在这些小鼠体内，癌症在化学上得到了促进。肿瘤发生的速率与微生物组成有关。与肿瘤负荷呈正相关的分类群为Gram‑negative Bacteroides, Parabacteroides, Alistipes and Akkermansia，而革兰氏阳性梭菌门(包括梭状芽孢杆菌群的多个成员)与肿瘤呈负相关。此外，宏基因组分析推断出肿瘤计数与丁酸产生潜力负相关，肿瘤计数与宿主甘氨酸降解能力正相关，提示黏液降解物在肿瘤发生中的作用。
在60例患者和30例健康对照组中应用粪便菌群组成模式预测腺瘤和癌。该分析揭示了与腺瘤和癌相关的几个细菌种群的增多和减少。结合已知的结直肠癌的临床危险因素(如BMI、年龄和种族)，相对于危险因素，来自肠道微生物组的数据提高了区别健康、腺瘤和癌临床组的能力50倍。根据来自法国、德国、丹麦和西班牙的健康个体（结肠镜检查阴性）、腺瘤患者和确诊的结直肠癌患者的混合样本，欧洲一项研究报告了类似的结论。肿瘤患者革兰氏阴性梭菌门、变形杆菌显著增加，而革兰氏阳性放线菌显著减少。在结直肠癌患者中，拟杆菌和厚壁菌分别增多和减少。此外，粪便样本的宏基因组测序被用于识别区分大肠癌患者和无瘤对照的分类学标记，发现模式差异能够预测结直肠癌的敏感性，与通常使用的粪便潜血试验相似。当两个试验结合时，检测灵敏度提高了45%。在这些发现的基础上，提出了致癌性的原因是肠道微生物群从正常的纤维降解到利用宿主碳水化合物和氨基酸的代谢转移的结果，并伴随着脂多糖代谢的增加。
尽管对致癌作用的大量支持与微生物平衡和整合的整体紊乱有关，但越来越多的证据表明，梭菌在肿瘤形成过程中起着主导作用；肿瘤组织中梭杆菌的阳性率为48%，高于正常组织。应用ApcMin/+小鼠肠肿瘤发生模型，发现具核梭菌可增加肿瘤的多样性，并募集可促进肿瘤进展的肿瘤浸润髓样细胞。其他研究表明，F. nucleatum高结直肠癌组织与CD3+ T细胞密度呈负相关，与微卫星有较强的相关性。这些例子说明了癌症的不稳定性和CpG岛甲基化表型连接，使微生物、免疫、遗传易感性和结直肠癌之间的相互作用更加复杂。
同样值得注意的是，在实验动物中，个体微生物可能诱发结肠炎和结肠癌的证据。所研究的微生物是人类共生致毒杆菌(enterotoxigenic Bacteroides fragilis, ETBF)，这是一种以特定肠毒素分泌为特征的脆弱拟杆菌，与人类的溃疡性结肠炎和结直肠癌有关。首先，在小鼠体内的ETBF感染被证明会导致一种短暂的急性结肠炎，其特征是STAT3快速而强劲的结肠激活，它会诱导17型T辅助细胞免疫反应并演变成慢性结肠炎。其次，ETBF在小鼠多肠肿瘤中的定植诱导了大量IL-17A依赖性远端结肠腺瘤。第三，ETBF感染的持续存在对于肿瘤的形成至关重要，因为抗生素治疗可以防止肿瘤的发生。最后，关于肠道微生物跨越黏膜或血屏障、在实体器官(如乳腺组织和胎盘精囊)内建立独特的微生物群落的能力，令人着迷的证据正在浮出水面。这些发现可能解释了生物失调与抗生素使用之间的联系，以及结肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、喉癌、乳腺癌和胆囊癌的风险增加。在对乳腺微生物DNA的定性调查中，肿瘤组织中耐甲氧杆菌相对丰富，而正常配对的组织中则富含了Sphingomonas yanoikuyae。需要进一步的研究来确定这些微生物是否可以通过直接附着在器官细胞上影响致癌，或者是否通过产生有毒代谢物来影响致癌。
人们所讨论的微生物与癌症之间的联系是因果关系，这仍然是一个亟待解决的问题。例如，肿瘤发生可能引起炎症、溃疡和坏死，改变不同微生物的微环境和生长条件。在这篇综述的其余部分，将检验支持微生物代谢物在结直肠癌发生、促进和进展中的主要作用的实验证据。
3. 饮食的作用
食物是由数以千计的生物活性分子组成的复杂混合物，许多生物活性分子通过保存、烹饪方法、消化、宿主和肠道微生物群代谢来修饰。虽然有证据表明，过多的营养物质，如蛋白质和脂肪可能是炎症性的，因此可能促进肿瘤发生，但食物和基因之间的进化相互作用是在保护粘膜健康，根据我们所知道的进化过程，每种生物的饮食需求都是由基因决定的。一些人认为，在非洲古石器时代，最早出现的智人的饮食将更好地为我们的健康服务，这段时期是从250万年前到1.1万年前6，7。关于结肠，理想的微生物群可能是随着结肠的发育而进化的。虽然工业革命后饮食的改变为人体提供了更多的食物，但饮食中的结肠食物，即纤维，逐渐减少，导致肠道微生物代谢发生变化，不能提供结肠粘膜健康。
牙齿的微磨损和稳定同位素技术的进步揭示了早期人类（南猿）和我们人类祖先所吃的食物的组成，提供了饮食多样的证据。在美国亚利桑那州西南部的洞穴中，从距今14000年前的史前沉积物中提取的粪化石分析显示，早期智人主要富含复合碳水化合物和纤维。此外，还暗示了早期人类饮食中意想不到的多样性和复杂性，结果表明，他们的饮食很可能主要是植物性食物。虽然这些分析没有提供关于肉类和脂肪摄入量的直接信息，但它们确实表明，在人类的进化过程中，饮食中一直富含高纤维食物。因此，我们有理由认为，结直肠癌是一种被称为西方化的疾病之一，这是由于高纤维食物的摄入逐渐减少以及随后的肠道菌群失调的结果。研究表明，在非洲半城市化的农业-商业社区中，结直肠癌仍然很少见，他们仍然每天继续摄入超过50克的纤维，这表明我们不需要回到狩猎的状态来避免结直肠癌，我们只需要更多的关注结肠的营养需求。值得关注的是，我们非凡的适应环境和提高寿命的能力，并没有使我们能够识别大肠癌的表型特征，到现在为时已晚。
结肠营养
由于进入结肠并为微生物群提供能源的未消化的膳食残余物主要是复合碳水化合物纤维，因此含有足够纤维的膳食最能实现互惠互利。纤维发酵释放短链脂肪酸(SCFAs)，主要是丁酸、丙酸和乙酸，它们对结肠粘膜健康是必不可少的，否则不能从饮食中获得(少量可被摄取，但被小肠吸收)。Roediger第一个证明了丁酸盐而不是葡萄糖是结肠细胞的首选能量来源，从而奠定了目前公认的结肠微生物与结肠黏膜健康共生关系的基础8。
糖化发酵
复合碳水化合物或淀粉的发酵涉及许多中间步骤和不同微生物9(图3)贡献的多种酶途径。在小肠内未消化的碳水化合物的初始发酵之后，微生物群中不同成员利用和交叉共享代谢产物，最后合成SCFAs。最丰富的SCFAS是丁酸、丙酸和乙酸。虽然这些SCFAs的摩尔比随微生物发酵物的组成和纤维来源的不同而不同，但其数量的相对量级是乙酸>丙酸>丁酸，这对于考虑SCFAs对粘膜和机体稳态的作用是很重要的。将膳食中的碳水化合物含量从通常的52%降低到4%，将蛋白质含量从13%提高到30%，导致肥胖患者粪便中丁酸的比例从16%降低到8%，这与微生物群的变化有关。饮食的这一组合减少了产生丁酸菌的数量，它与Roseburia spp.和Eubacterium rectale有关。
尽管丁酸作为结肠粘膜的主要能量来源的作用是独特的，但是乙酸和丙酸具有许多与丁酸相同的抗炎和抗肿瘤特性。此外，由于乙酸和丙酸较少被粘膜代谢，更多的被吸收，从而具有影响体重增加、肥胖和代谢综合征的全身效应。重要的是，醋酸抑制食欲，增强脂肪生成，丙酸抑制胆固醇合成。定量上，糖化发酵通常每天回收150～250千卡，但在短肠综合症等吸收不良的情况下，每天可以回收高达1000千卡。
图3 结肠微生物的关键代谢途径。在发酵过程中，这些代谢途径最终会从植物细胞壁中产生和释放的主要短链脂肪酸(醋酸、丙酸和丁酸)和植物化学物质。注意，有两种微生物酶负责丁酸的最终合成，即丁酰辅酶A转移酶（占优势，由多种属和物种形成）和丁酸激酶（在蛋白水解发酵中占优）。还显示了将赖氨酸转化为丁酸的途径，同时也生成氨。丙酸酯的主要生产途径是琥珀酸盐途径。使用某种途径的细菌种类被发现了一些，但不是全部的。asterix表明某些物种使用乳酸形成丁酸10。
蛋白水解发酵
从数量上看，蛋白水解发酵比糖化发酵少，因为小肠对蛋白质的消化和吸收效率更高(>95%)，饮食中消耗的蛋白质一般比碳水化合物少，除非遵循阿特金斯Atkins或Banting饮食。然而，有大量的内源性供应蛋白质，如从脱落上皮、分泌物和粘液来源的，并且微生物在重复利用体内氮和氨基酸方面具有重要作用。蛋白质发酵与糖酵解的不同之处在于，除了从碳骨架中产生许多相同的SCFA外，它还释放出潜在的有毒的氮和硫代谢物，如氨、胺、硝酸盐、亚硝酸盐和硫化氢。一项研究表明，蛋白质发酵可能对健康有益，50%的健康志愿者体内存在一种独特的细菌，ntestinimonas AF211菌株，属于厚壁菌门梭状芽胞杆菌第四簇(Lachnospiraceae)。培养、同位素标记和宏基因组分析表明，该微生物含有将赖氨酸转化为丁酸的所有酶促途径。然而，这种分解代谢的途径也会产生氨。
C6H14O2N2+ 2H2O →C4H8O2+ C2H4O2+ 2NH3
氨可在肝脏转氨途径中被吸收和循环利用，并可被乳酸菌益生菌吸收和解毒；但高浓度氨会干扰细胞代谢，具有细胞毒性，引起炎症和上皮细胞增殖。在大鼠中，氨与N -亚硝酸化合物相互作用诱导结直肠癌。许多蛋白质发酵代谢产物可被其他微生物吸收并合成有活性的致癌物。例如，兼性和厌氧结肠细菌可以利用胺和硝酸盐催化N -亚硝胺的形成，而N -亚硝胺是最有效的实验性致癌物之一。在一项随机交叉研究中，八名健康志愿者被分配了含有60克或600克肉的饮食，这一发现的临床相关性在这项研究中得到了证实。高肉饮食组的粪便中亚硝胺浓度比低肉饮食组高出三倍。
硫化氢是由硫酸盐还原菌产生的，是对来自饮食、肠道分泌物和细胞脱皮的硫化合物或富含硫的胆汁酸(如牛磺酸)的反应。实验研究表明，这些微生物产生的硫化氢在生理浓度和基因水平上具有促炎症作用。然而，令人振奋的新研究显示，内源性粘膜硫化氢可促进溃疡愈合，并具有抗炎作用。此外，同一研究小组还证明，非甾体类抗炎药naproxen的硫化氢释放形式比naproxen单独释放形式在抑制氮氧基甲烷（AOM）诱导的小鼠肠腺瘤模型肿瘤形成更有效。这一发现开创了一种新的、可能比阿司匹林更安全的结肠癌化学预防方法，而且不增加胃肠道出血的风险。这些不同的发现可以用与原因混淆的联系来解释。例如，在溃疡性结肠炎中发现结肠硫化氢生成增加或硫化氢分解有缺陷，这究竟是不是一个恰当的发现，可能代表了溃疡愈合的增强而不是炎症的起因?显然，这方面还需要更多的工作。
蛋白质发酵也会释放出芳香氨基酸，这些氨基酸在代谢成苯酚和对甲酚后作为蛋白质消耗的潜在生物标志物排泄于尿液中。虽然人类对其致癌潜能的证据有限，但研究已经显示了其破坏细胞结构和增加通透性的能力。理论上，这些变化可能增加结肠上皮对腔内致癌物的敏感性。尽管有这些实验结果，但没有证据表明高蛋白饮食会增加人类患结肠癌的风险。这一发现可能是因为，即蛋白质从不单独食用，而且饮食中的其他成分可能会超过蛋白质代谢物对粘膜健康产生的任何有害影响。例如，在人类身上的研究已经表明，补充纤维可以减少粪便中的氨和对甲酚，并增加结肠微生物对含氮代谢物的摄取。此外，在各种人类研究中使用合生元持续降低蛋白质发酵产物和粪便水的基因毒性。此外，在结肠息肉切除术的患者中，合生元补充物(鼠李糖乳杆菌GG、乳双歧杆菌BB12和菊粉)与较少的DNA损伤和减少粘膜增殖率相关，这支持了这样的观点，即癌症风险是由促进粘膜健康与炎症或致癌前体之间的平衡决定的。有力的证据（在下面的章节中进一步讨论）也表明，通过同时食用抗性淀粉形式的纤维可以改善高肉食的代谢和致癌作用。
丁酸
粪便中丁酸含量降低不仅可能是癌症风险的生物标志物，而且可能是癌症进展和严重程度的标志。临床研究表明，与健康对照组相比，晚期结直肠癌患者产生丁酸的细菌减少，SCFAs水平降低。
大量实验证据表明丁酸通过多种机制抑制肿瘤发生(图2)。关键作用包括抗炎和免疫调节作用，下调结肠癌发生相关的关键性典型Wnt信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和迁移，限制肿瘤血管生成，诱导细胞凋亡，以及促进肿瘤细胞分化。丁酸通过提高黏液编码基因的表达，诱导三叶肽因子、热休克蛋白、抗菌肽和谷氨酰胺转胺酶活性，对增强黏膜防御屏障具有重要作用。最后，也有证据表明，丁酸维持结肠黏膜健康的强大作用至少部分是通过FOXP3和IL - 10表达的结肠Treg细胞激活介导的。在一系列以无病原体小鼠为研究对象的研究中，SCFA被证明可以调节结肠Treg层的大小和功能。这一过程可能通过诱导游离脂肪酸受体2(也称为G -蛋白偶联受体或GPR)、直接激活组蛋白去乙酰酶抑制和IL - 10基因表达上调之间的相互作用来预防结肠炎。
在一项临床研究中，将344例晚期腺瘤患者5年的纤维摄入量和粪便SCFA浓度与344名健康老年匹配的个体作对照。大肠腺瘤患者的纤维摄取量显著降低，粪样SCFAs水平明显下降。采用焦磷酸测序法和聚合酶链反应（PCR）法对47名志愿者的粪便微生物组成及数量进行了测定，主成分分析显示两组粪便微生物群落存在明显差异。晚期腺瘤组梭状芽胞杆菌、Roseburia 和Eubacterium spp感染率明显低于健康对照组，而肠球菌和链球菌感染率则高于腺瘤组。有趣的是，食用高纤维饮食的健康对照组中丁酸和已知产丁酸细菌比食用高纤维饮食的结直肠腺瘤患者中更常见，这表明结肠丁酸缺乏是由于纤维摄入少或产丁酸的细菌减少，从而促进肿瘤的发生。
研究纤维摄入与肿瘤形成的联系机制，这是一种涉及致癌microRNA (miRNA的通路；阐明了miR-17- 92a簇)的致癌生物发生机制，通过该机制丁酸可以抑制人类肿瘤细胞系的增殖。首先，在散发性人类结直肠癌组织中miR -92a水平是正常组织的7倍。其次，在人肿瘤细胞系中加入丁酸可以降低miR -17-92a原发性、前体和成熟miR-92a的水平。这一发现与抑制关键的MYC癌基因和增强CDKN1C(又称p57)表达有关，分别导致癌细胞增殖抑制和凋亡增加。其他组蛋白去乙酰化酶抑制剂，即苏白杨酰苯胺羟肟酸和丙戊酸的加入也产生了同样的作用，表明其机制主要是表观遗传的。越来越多的实验和人类研究支持这样一种观点，即丁酸抑制增殖和癌症风险的主要机制是其使肿瘤miRNA簇(oncomirs)功能正常化的能力。例如，在一项随机对照交叉研究中，健康的志愿者被给予高红肉饮食(每天300克)或高红肉饮食加上抗性淀粉(纤维)补充剂4周。红肉中高含量的食物增加了致癌miRNA (miR17 - 92簇)在直肠粘膜和细胞增殖中的表达，与miR-17-92靶基因转录水平降低有关。值得注意的是，所有这些效应都被通过补充纤维来增加丁基化(每天40克丁基化高直链淀粉，其中60%是抗性的)所抵消。
基于纤维发酵产生的SCFA与结肠中SCFA受体GPR43的结合能力，提供了另一种致癌机制的实验证据。在AOM-葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎相关性结肠癌大鼠模型中，添加抗性淀粉可减少肿瘤的多样性和腺癌的形成。有证据表明，与丁酸生成增加有关的机制是由生成丁酸的微生物(Ruminococcus和Bifidobacterium)和SCFA的增加所引起的。此外，丁酸生产增多伴有SCFA受体GPR43 mRNA表达增加，通过抑制环氧合酶（COX）-2、核因子-κB（NF-κB）、TNF和IL_1β的表达以及细胞增殖，可减轻炎症反应。
丁酸的阈效应
在一定条件下，丁酸可以刺激粘膜的增殖，这一点早已被人们认识到。这种效应可以用丁酸对细胞生长的混合作用来解释：作为主要的能量供给，丁酸会刺激细胞生长，作为一种抗肿瘤药物，丁酸会抑制细胞生长，这种现象被称为“丁酸悖论”。这一悖论的证据包括观察到，在饥饿或萎缩性条件下，增加丁酸生成通过能量供应刺激上皮细胞生长，而在过度生长条件下，增加丁酸生成抑制了增殖和癌症风险。实验研究揭示了这一悖论背后的机制，称丁酸的产量可能至关重要。结肠隐窝的丁酸盐度低(0.5毫米)没有组蛋白脱乙酰酶的抑制作用,因为所有的丁酸是用于细胞能量,而过量的(5毫米)能够进入细胞核，作为组蛋白去乙酰酶抑制剂,增加分化和细胞凋亡,抑制癌细胞增殖。此外，在用产丁酸细菌的野生型或突变菌株定殖的无菌小鼠模型中，纤维被证明具有强大的抑瘤作用，但以微生物群和丁酸依赖的方式存在。然而，并不奇怪的是，也有研究发现不太符合丁酸生成抑制癌变的观点。例如，一项研究表明，低碳水化合物饮食减少了结肠癌小鼠模型中关键的腔内产丁酸微生物(如Clostridia cluster XIVa)和产丁酸的数量。令人惊讶的是，这一发现与结肠癌发病率的降低有关。基于细胞培养的研究,作者提出,肠道微生物群通过提供丁酸驱动异常增殖或β-连环蛋白的活动刺激结直肠癌,增加肿瘤的风险转换。然而，在这个非生理模型中，结肠上皮细胞的代谢需求是什么，是否满足或超过了这些需求，尚不清楚。
有充分的证据表明，过度发酵和发酵不足一样有害。在山羊,高谷物(65%)饮食已被证明导致表层上皮的脱落,细胞间紧密连接侵蚀,细胞线粒体损伤和上调IL - 2和IFNγmRNA在结肠粘膜表达。这些影响与微生物发酵剂的增加、酸度的增加和SCFA产量的增加有关。当饮食、动物或环境因素导致可发酵的碳水化合物从小肠流入结肠，导致膨胀、腹泻和严重的粘膜损伤时，这种情况在牛身上也很常见。此外，重要的是要注意，人类也可能有类似的情况。一种被称为短肠综合症的疾病，小肠大量缺失，导致过多的碳水化合物进入结肠。在这种情况下，结肠微生物群具有增加发酵的基本功能，每天可回收高达1000卡的碳水化合物。然而，微生物组的紊乱会导致产生d乳酸的生物体过度生长，并可能导致致命的d乳酸酸中毒，因为这种形式的乳酸不能被人类代谢。
均衡饮食的重要性
从所讨论的证据和图2所总结的机制来看，新出现的图片是这样的：肠道微生物群表现为一个群落，其中微生物间相互作用努力产生支持结肠健康和功能的代谢表型。从进化的角度来看，肠道菌群对来自健康均衡饮食的食物残渣的遗传需求是确定的。饮食不平衡会导致肠道菌群结构和功能紊乱，代谢产物的不平衡会导致炎症和增生，增加肿瘤的风险。关键的是，肉类和胆汁酸引起的炎症和增殖效应，以及相关的DNA损伤和突变，可以通过同时食用抗性淀粉来预防。这一发现在目的论上是有意义的，因为我们都是杂食动物。
植物化学物质
植物化学物质是植物合成的一种微量营养素，在实验模型中具有明显的抗氧化和抗肿瘤作用。与纤维一起，它们解释了水果、蔬菜和谷物或高纤维食物的抗癌特性。对发酵产物的研究表明，其抗肿瘤作用主要是SCFAs所导致的。由于它们是复杂的糖基化分子，被认为是外来生物，主要储存在植物细胞中，植物化学物质对上消化道影响不大，95%未被小肠吸收进入结肠。在结肠内，微生物发酵释放出这些化合物，特定的细菌将其中许多代谢成更多的生物活性代谢物。这一过程导致在黏膜表面的毫摩尔范围内的代谢物的积累，增强了生物潜能。一项研究报告指出，向志愿者喂食高蛋白、低碳水化合物和低纤维食物导致关键丁酸生产者((Roseburia 和Eubacterium rectale)水平降低，粪便SCFA浓度中丁酸比例降低，肠内游离酚酸浓度显著降低。这是植物细胞分解、纤维代谢和植物化学物质释放之间关系的一个良好实例。代谢产物与肠道菌群之间存在正向和反向关系，如大肠杆菌、双歧杆菌、拟杆菌和真杆菌等产生植物化学物质的特定微生物，是由植物化学代谢物含量增加的刺激而产生的。由于不同多酚对不同细菌的影响不同，对肠道菌群组成的影响是不同的。植物化学物抑制革兰氏阳性细菌的能力可能是由于代谢物与特定细菌的细胞膜结合并触发过氧化氢的释放，从而引起细胞壁的破坏和裂解。
大量的实验研究表明，多酚，特别是来自葡萄、茶、咖啡、可可或巧克力的多酚，在结肠中具有强大的抗炎、抗增殖和肿瘤抑制特性。理论研究表明,这些行为是由修改类二十烷酸合成、downregulation的炎症级联(COX - 2 NF -κB AP - 1,TNF、IL - 6和VEGF),调节DNA合成,诱导细胞腔的解毒酶(β-葡萄糖醛酸酶、β-葡糖苷酶、β-牛乳糖,粘多糖酶和硝基还原酶)。通过这种方式，植物化学物质补充了SCFAs的许多行为，如图3所示，加强了对包含高纤维水果和蔬菜的平衡饮食的支持。这种协同作用解释了为什么总糖酵解产物对细胞增殖的影响大于单用SCFAs。不幸的是，由于在测定人体黏膜植物营养素水平方面的实际困难，关于植物营养素对黏膜代谢和癌症风险的相对影响的生理学研究很少。所得到的估计通常是基于尿液中的代谢物。
在大肠炎相关性结直肠癌AOM-DSS大鼠模型中，当在饮食中添加高多酚绿茶补充剂（主要成分epigallocatechin‑3‑gallate）代替抗性淀粉时，没有发现抗性淀粉对腺瘤和癌形成的保护作用。在细胞培养中，多酚的抑制作用得到了很好的证明。例如，在摄入石榴和核桃后，多酚及其代谢物(即鞣花素代谢物)结肠中发现的浓度对癌细胞有很强的抗增殖作用。使用结肠癌患者的Caco -2细胞和原发性肿瘤细胞，混合了鞣花素代谢产物、鞣花酸和肠道微生物源性尿石素，减少了结肠球的数量和大小，并降低了醛脱水酶的活性，表明了植物化学物质控制结肠癌化疗耐药和复发的潜力。这一发现与早期研究一致，即尿脂质代谢产物在人类结肠成纤维细胞中具有抗炎作用，在人类结直肠癌(Caco-2)和正常(CCD18-Co)细胞系中具有强烈的抗增殖作用。黑树莓的抗肿瘤作用已被研究多年，花青素(花青素-3-O-葡萄糖苷、花青素-3-O-奥鲁丁苷和花青素- 3-O-2G-木糖基芦丁苷)被认为是最有效的抗癌成分，而鞣花素被认为是红树莓中抑制肿瘤的关键成分。这些研究表明，在AOM大鼠癌症模型中，提取物可抑制高达70%的结肠肿瘤形成。对致瘤细胞系的研究表明，其机制包括抑制增殖、诱导凋亡以及调节COX-2和诱导型一氧化氮合酶的表达。黑莓的随机对照试验目前正在对结肠癌和食道癌的高风险患者进行。对14例家族性腺瘤性息肉病患者进行了1b期对照临床试验，初步结果显示饮食中添加100g黑树莓粉9个月后，息肉负担明显减轻，染色减少。与安慰剂组七例比较，粘膜增殖生物标志物Ki 67染色降低。
食品卫生研究的结果常常产生令人失望的结果，引起公众的困惑和沮丧，例如饱和脂肪和红肉对大肠癌和心脏病的影响。因此，听到咖啡和红葡萄酒对癌症和健康的潜在益处是一件令人惊喜的事。在对红酒（每天272毫升）、非酒精性红酒（每天273毫升）或杜松子酒（每天100毫升）进行为期4周的随机交叉研究中，检测了健康志愿者的微生物、多酚和血脂反应。红酒和非酒精性红酒均能显著增加肠球菌、普雷沃菌、类杆菌、双歧杆菌、拟杆菌属、Eggerthella lenta、Blautia coccoides并抑制肠真杆菌组的数量，而杜松子酒无此作用。通过观察发现，在两种红酒摄入后收集24小时尿，来自II期代谢的白藜芦醇代谢产物明显高于基线水平和摄入杜松子酒后，证明了这种变化是多酚代谢增加的结果。此外，肠道微生物产生的二氢白藜芦醇在尿液中的浓度也显著升高。不幸的是，结肠糖酵解发酵产物没有被测量，也没有癌症风险的粘膜生物标志物。然而，随着微生物群的变化，收缩压、舒张压、血浆甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和C-反应蛋白水平降低，可能对健康有益。尽管存在相互矛盾的报告，但是研究报告咖啡消费和结肠癌之间存在着相反的联系，尤其是咖啡消费量高表明风险降低。例如，在日本对463例结肠癌和340例直肠癌的研究中，发现随着咖啡多酚摄入量的增加，结肠癌的多变量调整优势比显著降低。与远端结肠癌的关联性最强，与茶消费没有统计学上的显著关联。来自中东的5145例结直肠癌病例和4097名健康对照组的进一步研究也表明，以剂量依赖的方式饮用咖啡与结直肠癌的风险成反比。与每天<1份咖啡相比，每天1-2.5份咖啡的摄入量与结直肠癌的发病率显著降低。剂量反应趋势对结肠癌和直肠癌均有显著意义。在来自前列腺癌、肺癌、大肠癌和卵巢癌筛查试验的251例结直肠癌患者和247例无癌对照个体作为对照的病例对照研究中，进行了血清非目标代谢物醯分析，并与饮食分析和结直肠癌c相结合。创建者发展。研究人员鉴定出三种与咖啡因相关的代谢物——茶碱、咖啡因和副黄嘌呤——它们与结肠直肠癌缺乏发展密切相关。证据还表明，高咖啡消耗会阻碍人类结肠癌的进展。在对来自前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌筛查试验的251例结直肠癌病例和247例无癌配对个体作为对照的病例对照研究中，进行了血清非目标代谢组学分析，并与饮食分析和结直肠癌进展相结合。研究人员确定了三种与咖啡因相关的代谢物——茶碱、咖啡因和副黄花素——它们与没有结直肠癌发生有显著的联系。证据还表明，人类结肠癌的进展可能会因高咖啡摄入量而受阻
综上所述，强有力的证据表明，富含水果、蔬菜和谷物的饮食可以抑制结直肠癌，这不仅是高纤维含量的结果，也是多酚含量的结果。这一发现支持在西化社会中使用全食品而不是纤维补充剂来减少结直肠癌的发病率。
脂肪刺激的代谢物
流行病学研究表明，饮食中脂肪的摄入与大肠癌的关系并不像肉类和纤维那么密切。这一发现可以用问卷调查的缺陷来解释，问卷能够将肉和能量与脂肪区分，因为高肉类饮食通常伴随着高饱和脂肪的摄入。例如，在护士健康研究中，动物脂肪摄入与女性结肠癌发病率呈正相关，尽管脂肪摄入与研究中的总能量摄入并不是不相关的。进一步的解释可能涉及从中肠腔内提取的钙和纤维代谢物的调节作用。实验结果表明，在AOM小鼠模型中，饱和脂肪可以防止结肠癌的发生，这是由于饱和脂肪能够刺激黏液素的合成，从而增加肠道屏障的完整性。为了克服饮食回忆的不足，研究人员对4205名澳大利亚高危人群(包括395名直肠癌患者)进行了检测，以探讨大肠癌的发生与脂肪摄入的血液生物标志物(即血浆磷脂脂肪酸)之间的关系。结果表明，通过问卷调查，膳食脂肪摄入量与结直肠癌无相关性，但饱和血浆磷脂肪酸测量值与n-3血浆磷脂脂肪酸的保护作用之间存在显著的相关性。从机制上讲，高脂肪饮食可能会增加结直肠癌的风险，直接通过其对炎症细胞调节和前列腺素代谢、干细胞的影响，间接通过其对肠道菌群的影响。
另一个对大肠癌的间接影响来自高脂肪饮食对肝胆汁酸合成的刺激作用。这一过程导致大量胆汁酸从肠肝循环中逸出并进入结肠，在结肠中它们扩增了将它们转化为次级胆汁酸的微生物的数量，即那些含有胆汁酸去结合酶，胆汁酸7α‑脱水酶（主要为梭状芽孢杆菌属）。强有力的实验证据表明次级胆汁酸石胆酸和去氧胆酸对结肠有致癌作用。在18只野生型小鼠的研究中，在饮食中添加0.2%脱氧胆酸8～10个月，17只小鼠中诱发结肠癌，10只小鼠中诱发癌症。此外，添加抗氧化剂防止了肿瘤的形成，再次表明含有来自水果和蔬菜的脂肪和抗氧化植物化学物质的平衡饮食可以防止致癌物的炎症作用。有证据表明，胆汁酸可能致癌于Barrett食管和胆囊，在那里慢性细菌感染可能促进次生盐的形成。同样地，大量的实验证据表明，肉类和脂肪刺激的代谢物的致癌潜能因结肠丁酸缺乏而增强。
脂肪直接影响人体肠道菌群组成和功能的证据相当薄弱，而由于吸收不良或胰脏功能不全而导致的脂肪肝患者患结直肠癌的几率增加的证据不足。一项对老鼠的研究表明，从低脂饮食向高脂肪饮食的变化改变了微生物群的组成(用聚合酶链反应来测量)，增加了厚壁菌门与拟杆菌门的比例，但这一发现同样可能是减少碳水化合物摄入以维持等热量状态的结果。同样，另一项研究表明，高脂肪饮食极大地改变了小鼠体内以末端限制性片段长度多态性测定的微生物群，导致乳杆菌数目减少，梭状芽胞杆菌亚群XIVa增加，但这一结果可能是碳水化合物摄入量减少的结果。这两项研究的有趣之处在于，在第一项研究中，高脂肪饮食中添加了来自浆果的多酚类物质，而在第二项研究中，添加纤维来源(琼寡糖)抑制了肠道微生物群的变化。此外，在高脂饮食处理的小鼠结肠中，纤维补充物抑制了AOM产生的异常隐窝病灶的发展，从而抑制了结肠癌的发生。这些研究强调结直肠癌的风险是由饮食平衡决定的，饮食研究的结论必须考虑血管代谢的调节作用。最后，在缺乏IL-10的小鼠模型中进行的一项研究表明，高饱和脂肪的饮食会在结肠中培养出大量的沃氏嗜胆菌（Bilophila wadsworthia），它会从含有牛磺酸的胆汁酸中释放硫化氢，导致急性炎症，这可能导致肿瘤改变。尽管在实验细胞系中硫化氢已被证明具有基因毒性，但在IL- 10缺乏的小鼠中的研究显示，只有饱和脂肪而不是多不饱和脂肪刺激了B. wadsworthia菌的生长，这表明并非所有的脂肪都是相同的。
好的食用油
值得注意的是，并不是所有的脂肪都是相同的：重要的不仅是脂肪的数量，还有脂肪的组成。例如，在小鼠的研究中，高鱼油饮食对结肠7α-脱羟基酶含量或次级胆汁酸的排泄没有明显的刺激作用。n-6和n-3脂肪酸摄取之间的平衡可能是重要的，澳大利亚的研究表明血浆磷脂饱和脂肪酸浓度与高癌症风险相关，而高n-3多不饱和脂肪酸水平与癌症低风险相关。尽管逐渐西化，阿拉斯加原住民红细胞中的n 3脂肪酸含量仍显著高于西方社会，导致n 6:n 3脂肪酸的比例约为1:1，而美国白人为10-30:1。鱼油是n-3脂肪酸的丰富来源，与西方饮食中占主导地位的促炎和致瘤的n-6脂肪酸相比，它们具有自身的抗炎和抗增殖特性。因此，阿拉斯加原住民应该通过大量食用鱼油来预防结肠直肠癌，然而他们却拥有世界上最高的报告率。有趣的是，据报道所有的北极原住民都有很高的结直肠癌发病率。这一发现的解释目前尚不清楚，但可能与他们极少摄入纤维和富含植物化学物质的食物有关。这一解释提出了一种有趣的可能性，即旨在增加丁酸生成和多酚的摄入的对阿拉斯加原住民的饮食干预，将产生深远的抗肿瘤作用，并消除他们过高的结直肠癌死亡率。事实上，实验证据显示，当将丁酸和n-3脂肪酸一起提供时，它们具有协同抗肿瘤作用。
肥胖
肥胖(BMI >30 kg/m2)在美国越来越普遍；一项调查发现，超过三分之一(34.9%)的成年人在2011-2012年肥胖11。肥胖增加了大多数癌症的风险，包括结直肠癌，可能通过产生慢性炎症状态和相关的激素失调，包括高胰岛素血症、胰岛素抵抗、瘦素和雌激素水平升高，这些都可能导致结肠黏膜增生状态。肥胖也通常与肠道菌群组成的变化有关，但报告的变化是不一致的，更可能反映饮食的组成。在Gordon对肥胖基因的老鼠及其瘦小的杂交小鼠肠道微生物群以及胖人和瘦人的志愿者的研究中，他们发现与肥胖相关的微生物群具有从饮食中获取能量的能力。肥胖菌群富含淀粉降解和丁酸生产的官能团，提高了发酵产物的粪便含量。值得注意的是，当他们将肥胖小鼠体内的微生物组移植到无菌小鼠体内时，他们发现，即使是喂食等热量，体内总脂肪的增加明显大于从瘦小鼠体内移植微生物群。然而，其他人已经报告了肥胖人群中厚壁菌门与类杆菌的比率发生了不同的变化，而通过改变肠道菌群来改变风险的梦想还没有实现：这种情况显然比其他地方要复杂得多。有证据表明，肥胖饮食中的高脂肪含量会导致癌变。例如，在一项比较非裔美国人和南非农村人的研究中，南非人的肥胖与高碳水化合物而不是脂肪的摄入有关，与低结肠胆汁酸、低结肠癌风险的生物标志物以及人群中低结肠癌发病率相关。此外，一项在遗传上易受肠道肿瘤发生影响的小鼠模型上进行的研究表明，高脂肪饮食促进了肿瘤的发展，而非肥胖。
4. 如何预防结肠癌?
补充纤维
由于丁酸可以抑制结直肠肿瘤的有力实验证据，已经进行了多项临床试验来确定补充纤维是否可以降低结直肠息肉复发的风险。不幸的是，很少有研究结果是积极的，很可能是因为补充纤维的水平不够。例如，被引用最多的息肉预防试验中，2079名有结直肠息肉病史的参与者被随机分配到建议的低脂肪、高纤维饮食中，发现4年和8年后息肉复发与只给健康饮食的宣传册，并按照常规饮食的对照组相比没有总体差异12。然而，据估计，高纤维组平均每天只消耗32克，随着依从性降低，消耗量可能进一步减少，这由脂肪和绿色蔬菜摄取量(分别是血胆固醇和维生素A)的生物标志物变化所显示。
纤维的摄入量是多少?
我们现在有强有力的人体和实验证据证明纤维的摄入存在一个阈值，超过这个阈值，丁酸生成的水平就足以克服含氮微生物代谢物(如氨和亚硝胺)和环境的炎症、肿瘤和有致癌潜能的致癌物(如多环芳烃和杂环胺)。首先，被确认具有预防结肠癌作用的传统非洲饮食含有每天>50克的纤维。第二，将高危结直肠癌非洲裔美国人的纤维消耗量增加到每天55克，与癌风险(上皮细胞增殖)的结肠粘膜生物标志物在2周内显著减少。第三，在息肉预防试验中，在高纤维豆类摄入最高四分之一的亚组中，发现晚期(> 1cm，>25%绒毛，或高级异型增生)腺瘤性息肉复发的优势比显著降低13。这些观察表明，必需的纤维摄入水平应该每天超过50克，在美国，根据维持心血管健康所需的水平，建议女性每天25克，男性每天38克。英国、欧洲、澳大利亚和新西兰的纤维建议相似。
改变饮食以改变微生物群
在过去的20年里，进行了一系列的研究，以确定非裔美国人(每10万人中有65例)和非洲土著(每10万人中<5例)在结直肠癌患病率上的显著差异。一项研究提供的证据表明，饮食中的纤维和脂肪含量是主要原因，这些饮食对癌症风险的生物标志物的影响是由微生物代谢物介导的。这项研究的独特之处在于它受到了严格的控制，研究人员观察了在2周的室内饮食干预期间，参与者食用和返回的食物14。改变饮食，使得健康的中年非洲裔美国人每天的纤维摄入量增加到55克，脂肪摄入量减少到51克，而农村非洲人每天的纤维摄入量减少到7克，脂肪摄入量增加到134克。值得注意的是，非裔美国人结肠黏膜活检的上皮增殖率在基线时低于农村非洲人，而在农村非洲人的上皮增殖率在基线时高于非裔美国人。炎性生物标志物遵循类似的模式，非裔美国人的CD3+上皮内淋巴细胞和CD68+固有层巨噬细胞减少，而非洲农村人则有所增加。在这些变化的同时，肠道菌群和代谢组发生了实质性的交互变化，特别是在微生物丁酸和次生胆汁酸的产生方面，支持了这样的假设，即饮食通过微生物群改变了癌症风险的粘膜生物标志物。在饮食转换后，也观察到来自绿色蔬菜微生物代谢产生的尿液代谢物也发生了相应的变化，这表明非裔美国人粘膜增殖的减少也可能与非洲化饮食中植物化学物质的摄入增加有关。另一个有趣的发现是，尽管没有任何胃肠道症状，但所有非洲农村居民的黏膜活检样本在基线显示出与淋巴细胞性结肠炎（在某些情况下与寄生虫感染有关）一致的明显的淋巴细胞浸润。考虑到慢性炎症和肿瘤之间的强烈联系，这个发现并没有导致社区内结肠癌的增加是令人惊讶的。人们可以推测，丁酸生成的高比率阻止了肿瘤的进展，这如果属实，意味着不可避免的全球西化进程以及伴随而来的富含纤维的食物的摄入的减少将导致结直肠癌发病率的暴增。
5. 结论
基于控制流行病学、细胞培养、动物和人类研究的证据表明，西方国家结直肠癌的高发病率是饮食失衡的结果，主要是高纤维水果、蔬菜和粗粮的缺乏。已有证据表明，人类的进化伴随着高复杂的碳水化合物喂养模式，这对结肠微生物群及其产生支持结肠健康和预防癌症的代谢产物的能力产生了深远的影响。工业化、西方化和食品精加工导致肠道微生物群的体内平衡作用受到干扰，原因是微生物群的“饥饿”、丁酸生成受损以及宿主对环境致癌物的防御能力丧失。国家的纤维需求准则尚未建立在强有力的科学研究基础上。这些研究迫切需要确定肠道微生物群的理想代谢要求，当满足这些要求时，可能导致西化社区与非洲农村社区的结直肠癌风险降低。
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