编译：胜寒，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
共生菌群与哺乳动物免疫系统的存在多种相互作用。微生物组在宿主先天免疫系统和适应性免疫系统主要组成部分的发育中发挥关键作用，而免疫系统则协调宿主-微生物共生的稳态。在基因易感宿主中，在特定环境背景下微生物免疫相互作用的失衡被认为是多种免疫疾病的发病机制之一。
在这里，作者回顾了微生物-免疫互作在健康和疾病中的作用，同时阐述了在肠道和肠外器官中协调这些相互作用的分子机制。作者强调了当前微生物与免疫相关研究的各个方面、宿主免疫-微生物组相互作用的挑战和局限性，以及它们对免疫介导疾病的影响，并讨论了这些见解如何转化为未来靶向微生物治疗的发展。
由于综述篇幅较长，分为上下两部分进行解读，本篇为第二部分包括5-8节。
原名：Interaction between microbiota and immunity in healthand disease
期刊：Cell Research
IF：17.848
发表时间：2020.05
通讯作者：Eran Elinav
作者单位：以色列魏茨曼科学研究所；德国癌症研究中心(DKFZ)
5. 疾病中微生物-免疫相互作用的失调
在基因易感个体中，微生物组和宿主免疫系统之间的异常相互作用可能导致复杂免疫介导疾病的发生(图2)。其中，研究最广泛的例子包括IBD、系统性自身免疫性疾病、心脏代谢疾病和癌症。此外，微生物-免疫联系已被建议调节其他多因素疾病(如神经退行性疾病)，但需要进一步的人类研究。更重要的是，微生物对上述大多数人类疾病免疫失调的因果效应仍有待证实。
图2 疾病中微生物-免疫相互作用的失调
5.1 炎症性肠病
IBD主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎，是一种慢性、反复发作的胃肠道炎症性疾病，其特点是在全球流行。多种证据指向肠道微生物群扰动在IBD发病机制中的中心作用。这些包括细菌多样性的减少和某些细菌类群丰度的显著变化，包括拟杆菌、厚壁菌门、梭状芽孢杆菌、乳酸菌、Ruminococcaceae丰度的减少，Gammaproteobacteria和Enterobacteriaceae丰度的增加，以及微生物相关代谢产物的变化。严格调控的肠道屏障的破坏导致细菌共生体进入粘膜层，加速异常的宿主免疫反应和组织损伤。因此，肠道屏障完整性的破坏，包括黏液层、上皮细胞连接和AMP分泌都被认为参与了IBD的发病机制。例如，Muc2缺失的小鼠可能会发生自发性结肠炎，而Muc2突变导致的黏液层缺陷导致结肠易发小鼠早期肠道生态失调。全基因组关联研究显示，迄今为止，已有200多个IBD易感性位点，其中许多编码蛋白质，涉及先天和适应性免疫感应和对细菌信号的反应。其中，NOD2基因的突变首先被证实与CD易感性密切相关。NOD2是一种细胞内PRR，能够识别细菌肽糖保守基序。NOD2通过控制AMPs的表达和分泌，以及抑制某些促炎细菌如拟杆菌的膨胀，在肠道共生菌群中起着重要的调节作用。NOD2突变背景下的微生物-免疫相互作用异常被认为在CD发病机制中起重要作用。同样，自噬相关的16-like1（ATG16L1）（另一个与CD相关的风险等位基因）的突变，不仅会导致Paneth细胞的胞吐作用受损，而且还会通过调节IL-22信号来增强肠道上皮细胞的炎症反应和坏死。临床前IBD模型也涉及炎症小体信号在调节微生物组和免疫力之间的串扰中的作用。例如，NLRP6炎性体通路的扰动会通过一些小动物体内Prevotellaceae家族成员的扩增而导致对鼠结肠炎的易感性，并通过增强黏液Akkermansiamuciniphila的定殖来促进IL10 /小鼠的肠道炎症。IBD相关病原菌的扩展，包括效应T细胞，调节性T细胞和抗体介导的体液免疫的异常作用，已在其他地方进行了广泛的综述。尽管有这些数据，微生物组的改变是肠道炎症的原因还是结果，至今仍不清楚。一些新出现的证据支持肠道生态失调在IBD中的因果作用，因为疾病相关微生物群的转移在基因易感的GF受体小鼠中触发CD样炎症。从IBD患者移植到GF小鼠的微生物群同样诱导了肠道Th17和RORgt+调节性T细胞的失衡。更引人注目的是，一个单一的pathobionumschaedleri被证明足以在NOD2和CYBB都缺乏的小鼠中触发Th1细胞驱动的肠道炎症。同样，来自IBD患者的口腔克雷伯氏菌的异位定殖诱导了IL10/小鼠的th1型肠道炎症。此外，异常的T细胞和B细胞适应性免疫可以通过易发炎症的母鼠的婴儿孕育的微生物传递给GF小鼠。增加对不同共生体及其小分子产物对IBD临床特征的分子影响的认识，可能有助于开发未来有针对性的干预措施。
5.2 类风湿性关节炎
类风湿关节炎(RA)是一种主要累及关节的系统性自身免疫性疾病，以滑膜炎和骨软骨破坏为特征。这种使人衰弱的疾病的发病机制目前还不清楚。遗传因素(如HLA-DRB1)、微生物和环境因素与RA的发病机制有关。据报道，在初发RA患者和RA高危个体中，copri普氏菌的丰度有所增加。另一项研究发现，三种罕见属(Collinsella,Eggerthella和Faecalibacterium)与RA之间存在密切联系，其中Collinsella与促炎IL-17A的产生有关。在中国的一个队列中，RA患者在肠道、口腔和唾液标本中表现出唾液乳杆菌的过度表达和嗜血杆菌水平的降低。微生物衍生的代谢物，尤其是SCFAs，与RA相关的多种免疫途径相互作用。在IL1rn/小鼠中，T细胞介导的自身免疫性关节炎的自发发展需要通过微生物配体激活TLR2和TLR4。IL1rn/小鼠的益生菌群引起肠淋巴细胞的IL17反应。此外，遗传易感小鼠移植了来自RA患者的益生菌群，显示出增强的Th17型反应。同样，将SFB接种到GF小鼠中足以诱导Th17的激活并诱发自身免疫性关节炎。除了肠道细菌，牙周病路菌牙龈卟啉单胞菌还能诱导TLR2和il-1介导的Th17反应，从而加重自身免疫性关节炎。未来的研究需要确定RA治疗对微生物组的影响，以及微生物组改变可能调节人类RA的因果作用。
5.3 代谢疾病
慢性低度炎症被认为是代谢紊乱的标志，包括糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。在代谢高度活跃的器官如肝脏、脂肪组织中，免疫细胞与实质细胞的交互作用在代谢性疾病的发病过程中起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，肠道微生物衍生的代谢物可以通过肠道屏障进入体循环，加速代谢炎症。肝脏中的各种TLRs、识别细菌配体并触发下游的炎症级联反应。这些TLRs的激活可促进NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发展，研究最广泛的途径是LPS-TLR4信号通路。除TLRs外，NLRP6和NLRP3炎性体可通过调节肠道菌群发挥对NAFLD/NASH的保护作用。据报道，宿主免疫系统和肠道菌群之间的多种相互作用参与了1型糖尿病(T1D)。例如，缺乏MyD88信号的GF非肥胖糖尿病小鼠会发展成T1D，而这些小鼠的微生物定殖会减弱疾病。Akkermansiamuciniphila的耗竭会导致内毒素激活的CCR2 +单核细胞发生全身移位。这些反过来又激活先天胰腺B1a细胞，导致胰岛素抵抗增加。此外，微生物组和免疫力之间的串扰在肥胖中起着至关重要的作用。例如，微生物组中的色氨酸代谢产物通过miR-181家族的microRNA介导肥胖症中的白色脂肪组织炎症。最近，固有免疫传感器NLRP12被证明可以通过保留SCFA产生来减少高脂饮食引起的肥胖症。动脉粥样硬化及其并发症是心脏代谢疾病最危险的常见后遗症之一。肠道菌群衍生的代谢产物TMAO与小鼠和人类的动脉粥样硬化性心脏病都有关系。有趣的是，TMAO通过上调巨噬细胞清道夫受体CD36和SR-A1并增强巨噬细胞中胆固醇的积累和泡沫细胞的形成来增强动脉粥样硬化。
5.4 癌症
肠道菌群和免疫系统之间的相互作用被认为对癌症免疫监测有影响。在结肠癌背景下，肿瘤微环境中梭杆菌的存在直接抑制了NK细胞对肿瘤的杀伤作用。这部分是通过细菌的Fap2蛋白与人类TIGIT受体结合介导的。在人类结直肠癌组织中，较高数量的F.nucleatum进一步与较低密度的CD3+ T细胞相关，这一群体与较好的临床结果相关。在肝脏等远端组织中，肠道共体梭状芽胞杆菌利用胆汁酸作为信使增强肝脏CXCR6+NKT细胞的抗肿瘤作用，影响原发性和转移性肝肿瘤。最近有人建议该微生物组还可以调节抗癌免疫疗法的反应。例如，在临床前模型和转移黑色素瘤患者中，长双歧杆菌、大肠杆菌和粪肠球菌的共生体丰度较高，可刺激T细胞介导的更有利的抗pd-1治疗反应。另一项研究显示，上皮性肿瘤患者粪便Akkermansiamuciniphila丰度与PD-1阻滞疗效呈正相关，可能依赖于CCR9+CXCR3+CD4+T淋巴细胞募集和IL-12分泌。对其他抗癌治疗的免疫反应，包括CTLA-4阻断和环磷酰胺，也与独特的肠道微生物组构型相关。阐明肠道微生物在抗癌免疫监测和免疫治疗中的作用，可能对优化癌症患者的治疗反应有很大的希望，并已在其他地方进行了更详细的综述。除了肠道微生物，最近的研究开始探索肿瘤内组织微生物在调节癌症免疫中的作用。例如，小鼠和人类胰腺腺癌(PDAC)的肿瘤内微生物群通过诱导致肾性免疫程序促进癌变，包括通过选择性TLRs和T细胞失能抑制单核细胞分化。此外，Gammaproteobacteria在小鼠结肠癌和人PDAC中的存在有助于抵抗吉西他滨治疗。有趣的是，长期存活的PDAC患者的肿瘤内微生物群表现出更高的微生物多样性，这可能会诱导有效的免疫浸润和抗肿瘤免疫。这些研究表明肿瘤组织驻留菌群作为治疗靶点的潜力，这需要进一步的机制研究。
6. 菌群与肠道外器官免疫的交互作用
尽管迄今为止，该领域的大多数研究都集中在肠道菌群和粘膜免疫的相互作用上，但是肠道菌群和肠道外菌群群落与肠道外器官免疫的相互作用日益受到关注（图3）。越来越多的证据表明，肠外粘膜表面的局部微生物群具有生态位特异性功能，包括调节器官特异性免疫反应。
图3 肠道外器官的微生物-免疫相互作用
6.1 皮肤
与肠道一样，皮肤（人体最大的器官）也代表着一个动态而复杂的生态系统，具有大量本地化的共生微生物并与之相互作用。基于高通量测序的究表明，健康的人类皮肤中存在特定于位点但在时间上稳定的微生物群落，具有个体间差异性。皮肤微生物群诱导保护性和调节性免疫，有助于宿主微生物的共生。皮肤驻留共生不仅可以有效地控制组织中T效应子和调节性T细胞的平衡（取决于IL-1和MyD88信号传导），而且还可以调节皮肤补体系统的组成以及各种皮肤AMP的表达。皮肤微生物组在皮肤先天性和适应性免疫调节方面的特征是菌株特异性。表皮葡萄球菌（Staphylococcusepidermidis）是最丰富的皮肤共生菌之一，它可以特异性诱导由CD103+ DC引发的CD8+ T细胞归巢到表皮中，并可以以IL17依赖性方式促进皮肤抗菌反应。此外，表皮葡萄球菌特异的CD8+ T细胞反应仅限于非经典MHCI类分子，这也促进组织修复。在皮肤损伤期间，对表皮葡萄球菌细胞壁成分脂磷壁酸的TLR2识别可抑制皮肤炎症并抑制炎症性细胞因子的释放，从而促进伤口愈合。应当指出的是，在新生儿时期皮肤皮肤定殖对于通过毛囊形态发生协同驱动的活动性T调节细胞在新生儿皮肤中的大量积累来建立免疫耐受至关重要。此外，表皮角质形成细胞也积极参与皮肤免疫防御。共生皮肤细菌痤疮丙酸杆菌产生的微生物代谢产物（例如SCFA）可通过抑制角质形成细胞组蛋白脱乙酰基酶来调节角质形成细胞的炎症活性，此外，皮肤活性物质（如凝固酶阴性葡萄球菌菌株）可产生抗病原菌的抗微生物药物。
皮肤菌群失调与各种炎症性皮肤疾病有关，包括特应性皮炎和牛皮癣。皮肤营养不良是这些疾病的原因还是后果尚不清楚，但有人提出，在皮肤屏障和遗传易感性受损的情况下，对特定皮肤微生物的局部放大免疫反应或微生物负荷增加可能有助于例如，金黄色葡萄球菌引起的皮肤定殖可通过δ-毒素诱导的肥大细胞活化促进特应性皮炎小鼠模型的皮肤过敏反应。此外，表皮JunB对免疫微生物群相互作用至关重要，因为小鼠在皮肤上皮细胞中缺乏JunB表达Th2和Th17型免疫反应增强，并伴有金黄色葡萄球菌定殖增加，这是细胞的特征。然而，许多悬而未决的问题尚待探索，包括皮肤微生物与免疫的相互作用的分子基础以及皮肤免疫系统在皮肤感染和病原体之间进行区分的机制。
6.2 肺部
越来越多的证据表明，肠道微生物组与肺（肠肺轴）之间存在重要的串扰。在肺部疾病的情况下，肠道微生物组或微生物组代谢产物的变化可能会影响肺部免疫力。肠道菌通过甲型流感病毒感染后的炎症小体激活来调节呼吸道粘膜的抗病毒免疫力。因此，GF小鼠显示出肺病原体清除受损。源自微生物组的SCFA促进骨髓造血作用，而致敏的髓样细胞随后迁移至肺部，从而形成肺部的免疫学特征并赋予抗气道炎症的保护作用。肺可通过调节I型IFN信号转导来预防流感。
此外，最近的证据表明局部根深蒂固的肺微生物群可能会影响肺部免疫力。在小鼠中，出生后前两周内快速形成气道微生物组对于通过PD-L1相关机制对吸入的过敏原的免疫耐受至关重要。下呼吸道中的人类微生物组在出生后的前两个月内形成，并伴有肺部免疫成熟。肺微生物群的改变与慢性肺疾病的恶化有关，包括慢性阻塞性肺疾病，哮喘和囊性纤维化。值得注意的是，暴露于不同的肺微生物与不同的细胞免疫反应有关。例如，在慢性肺部炎症或源自患病的人支气管肺泡系统的肺炎性SPT的小鼠模型中，假单胞菌和乳杆菌的富集与Th17型应答增强有关。病原微生物如变形细菌成员会诱导严重的不依赖TLR2的气道炎症和肺部免疫病理。最近的证据表明，某些肺部疾病可能通过激活产生IL17的γδT细胞来促进肺腺癌的发展。这突显了肺微生物组-免疫串扰在肺癌中的假定作用。然而，对肺微生物组以及共生微生物群落与肺免疫之间相互作用的研究仅在其婴儿期，在未来的研究中有望揭示更多的机械学见解
6.3 肝脏
肝脏的特征是通过门静脉循环和胆管系统直接与胃肠道解剖连接，从而不断暴露于肠道微生物组起源的细菌产物（肠肝轴）。在某些情况下，反复报道了肠道共刺激物及其产物从肠道腔转移到肝脏，这可能会影响肝脏的免疫反应。例如，肠道细菌的微生物相关分子模式（MAMP）可以直接影响肝先天免疫系统的关键组成部分-肝库普弗细胞（KCs）的数量，功能和成熟度。肠病原体可能会通过激活而加剧免疫性肝损伤。相似地，据报道，含糖脂抗原的益生菌以应变和剂量依赖性方式刺激肝NKT细胞，肝星状细胞是肝脏中主要的纤维化诱导细胞系。细菌脂多糖（LPS）也直接刺激，主要通过诱导TLR4信号传导。这导致多个趋化因子和粘附分子的上调。最近，不同的TLR（包括TLR4，TLR9，TLR5）对肠道衍生的微生物产品进行先天免疫检测，并且在NAFLD/ NASH的背景下它们对肝脏炎症的下游影响最近得到了证实。
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性炎症性胆汁淤积性肝病。从PSC患者标本中培养的肺炎肠病克雷伯氏菌被证明会破坏肠上皮屏障，从而诱导细菌易位，促进小鼠肝脏中Th17细胞的反应。有趣的是，最近的一项研究显示，PSC患者的胆汁微生物群发生了变化，其特征是生物多样性减少，粪肠球菌的丰度较高，以及有害的二级胆汁酸牛磺胆酸水平升高。然而，尚不清楚这些改变是由于PSC的原因，还是仅仅是胆道疾病的结果。最近的研究也证实了微生物来源的小分子通过调节肝脏恶性肿瘤的免疫反应而具有致癌作用，包括次级胆汁酸介导肝NKT细胞的上调，脱氧胆酸调节炎症分泌体，脂壁酸调节前列腺素E2的表达，以及通过TLR4传递LPS信号。
6.4 中枢神经系统
一个健康的大脑和平衡的神经免疫依赖于许多内源性和环境线索的整合。其中，来自肠道微生物的分子信号可能在调节脑细胞功能中发挥重要作用。小胶质细胞是中枢神经系统中主要的先天免疫细胞，在中枢神经系统免疫防御中起重要作用，并有助于大脑发育和内稳态。微生物群有助于小胶质细胞的稳态，可能通过SCFAs信号通路介导。GF小鼠的小胶质细胞结构和功能均有明显缺陷，因此其中枢神经系统先天免疫反应受损。有趣的是，母体微生物群在产前阶段对小胶质细胞的发育产生影响，而与微生物群缺失相关的小胶质细胞紊乱以性别二态的方式表现出来。微生物失调和小胶质细胞功能障碍已经被描述在一些神经疾病，包括行为，炎症和神经退行性疾病。微生物-小胶质细胞的相互作用是否有助于这些疾病的发病机制值得进一步研究。此外，据报道，饮食来源的SCFA可促进中枢神经系统中的调节性T细胞反调节自身免疫，肠道菌群可调节脑膜IL-17+γδT细胞，从而影响缺血性脑损伤的发病机制。关于微生物组与神经免疫在健康和疾病中相互作用的研究仍处于起步阶段。一些研究揭示了在神经免疫中驱动这种假定的“肠脑轴”的可能机制。例如，通过抗生素治疗消耗肠道共生细菌会抑制小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的进展，这被认为是由诱导产生IL-10的调节性T细胞介导的。怀孕的母鼠的后代中含有某些肠道细菌，这些细菌有诱导T辅助体17反应的倾向，它们患神经发育障碍的风险会增加。有趣的是，在小鼠的母性免疫激活模型中，IL-17a介导的炎症反应在改善成年小鼠后代的社会行为方面发挥了有益的作用。潜在的微生物群参与这些机制值得进一步研究。在这一方向上的继续研究努力可能在揭示影响各种炎症、发育和退化神经疾病的新的调节途径方面有很大的治疗前景。
6.5 器官内低生物量微生物群
最近，人们对利用新一代测序技术来研究表面上无菌器官(如皮肤、肺、生殖器官和胆管)中稀少的低生物量微生物群的兴趣日益浓厚。然而，在解释这些发现时需要谨慎，因为许多试图调查低生物量微生物组样本的研究受到高假阳性信号的挑战，这是由污染和测序相关的挑战和人工制品造成的。微生物DNA的污染可能来自多种环境来源，如实验室提取、扩增和文库制备试剂盒。值得注意的是，胎盘微生物组的存在及其与生殖健康的联系的概念最近受到了挑战，因为使用不同试剂盒、空白对照和不完全依赖测序的微生物检测的补充方法对结果进行了彻底的比较。为了避免错误的结论，必须考虑控制污染的策略时，工作与低微生物生物量组织，包括实验和计算措施。尽管前景看好，这些策略在很大程度上仍在等待证据，即从低生物量微生物群落中发现的信号可靠地转化为可验证的机械生物学见解。
7. 免疫微生物组研究的挑战和缺陷
最近的研究极大地加深了我们对微生物群和免疫系统之间亲密而复杂的相互作用的理解。然而，在阐明体内平衡和疾病中的微生物-免疫相互作用方面仍有许多未知和挑战。探索共生微生物在健康和疾病中影响免疫的作用需要更多的机理研究。事实上，目前来自动物模型的证据表明，微生物群扰动和免疫失调之间存在双向关系。因此，不同的微生物群和代谢物驱动免疫激活，而慢性炎症反过来可能塑造微生物群落的非生物结构和功能。然而，在大多数医疗条件下，微生物组和免疫之间的直接因果关系在发病前或在疾病的早期阶段尚未确定。此外，其他之前被低估的微生物，包括病毒、真菌、寄生虫及其对宿主免疫的影响，将成为未来研究中一个重要而具有挑战性的课题。研究微生物群和免疫系统在环境触发因素和宿主遗传背景下如何相互作用是势在必行的。多组学数据集的整合，包括宏基因组学、单细胞转录组学、表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学，将有助于阐明肠道微生物组和免疫系统如何在这些不同和复杂的背景下交叉调控。重要的是，在所有这些努力中，微生物组研究社区大量使用拥有与野生动物和人类不同的微生物群的实验室小鼠，因此与现实环境相比，其转化潜力和重现性有限。新创建的野生小鼠具有低遗传变异但高度自然和有弹性的微生物群，可能使宿主-微生物组相互作用的机制更好的解剖，并提供一个有价值的临床前工具，以观察人类免疫反应。实上,最近的一项研究表明,肠道微生物群在野生老鼠可以更好地概括自然人类表型,为实验室小鼠接受野生微生物群表现出更少的流感病毒感染的易感性和colitis-induced肿瘤发生,与较低的免疫细胞的渗透和增强抗炎反应。未来的研究应该考虑采用类似的方法，更好地模拟自然微生物与免疫的相互作用，以增加这类研究的潜力。
此外，许多关注微生物免疫相互作用的研究已经使用16SrRNA测序来表征微生物组，但这种方式受到其属水平和纯组分分辨率的限制。鉴于鸟枪全基因组测序可以更好地提供菌株水平分辨率和功能见解，因此在解码免疫菌群相互作用方面，该领域有望越来越多地依赖这种更复杂的方法(除了元转录组学、代谢组学、宏蛋白质组学和培养学)。最后，微生物组结构和免疫反应都越来越被认为在人类个体之间具有高度的差异性，通常更多的差异是由个体间的差异而不是疾病状态来解释的。这种内在的个体间的差异性和相关的复杂性构成了一个重大的实验挑战，但也为微生物组研究提供了一个机会，利用人工智能和机器学习来解码影响人类健康的微生物组的个性化模式。因此，基于肠道微生物组的特征来预测个性化宿主免疫反应将是很有趣的，这将最终促进针对免疫疾病的个性化微生物靶向治疗的发展。
8. 展望
在过去的十年里，人们在研究微生物与免疫的相互作用方面付出了巨大的努力，这使得人们对微生物与免疫的相互作用的分子基础有了更好的理解，同时也指出了这些相互作用在影响各种人类免疫相关疾病方面的重要性。这些见解已经刺激了针对免疫介导疾病的微生物靶向治疗策略的发展。例如，为了恢复与免疫介导疾病相关的生态失调患者的健康微生物组结构，粪便微生物组移植(FMT)也被认为是这种临床背景下的潜在治疗方法，目前已广泛应用于艰难梭菌感染。然而，对于哪些特征构成了健康的微生物群，目前还没有普遍的共识。因此，FMT对IBD等疾病的疗效仍在评估中，仍有许多挑战有待克服，包括优化粪便处理和患者安全。鉴于传统的个体益生菌在促进人类健康方面的预防和治疗效果有限，下一代益生菌或合理定义的微生物财团的使用可能提供一个有前景的替代方案。除了旨在取代整个微生物组的方法外，新技术还旨在以更精确的方式编辑微生物组。例如，正在积极寻求通过噬菌体疗法选择性和精确地清除某些病理细菌。考虑到饮食对肠道微生物组组成和功能的强烈影响，以饮食为基础改变营养可用性可能是另一种可行的微生物调节方法。确定个性化饮食、选择性饮食或控制饮食时间在治疗免疫疾病中的效果，以及研究这些饮食如何影响宿主免疫反应，可能是有趣的。此外，在整个肠道和体循环中发现的大量高浓度的微生物衍生代谢物可能为调节这些潜在的生物活性分子(也称为“后生物制剂”)提供了机会。在特定的免疫环境中，它们的补充或信号阻断可能提供微生物指导治疗的新途径。肠道微生物组代谢物的化学遗传筛选可能有助于鉴定对宿主生理重要或与免疫介导疾病有关的生物活性代谢物。总的来说，这些以微生物为基础的疗法的发展需要加强对微生物群和免疫之间复杂和复杂的相互作用的理解。成功地将基于微生物的治疗转化为临床实践需要标准化、严格和公正的临床前和临床干预研究。
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