综述 | Nat. Rev. Microbiol：肠道微生物群-大脑轴在行为紊乱和大脑疾病下的作用

编译：明天只是重复过往，编辑：小菌菌、江舜尧。

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导读

肠道细菌与宿主之间通过肠道-大脑轴的动态双向通讯，共同调节免疫、代谢和神经系统的发育和功能。这些过程可能会影响人类健康，因为某些动物行为似乎与肠道细菌的组成有关，微生物群落的破坏也与一些神经系统疾病有关。大多数关于宿主微生物相互作用的研究成果来自于动物模型，它们是研究连接肠道和大脑的各种途径的重要工具。

然而，将复杂的人类疾病转化为还原到动物模型上，有其固有的复杂性和明显的局限性。在这篇综述中，讨论了新发现的肠道微生物群和大脑之间复杂而关键的联系证据，以及肠道微生物群对神经系统疾病的可能贡献。生物医学这一前沿领域的不断进步可能会对人类健康产生切实的影响。

论文ID

原名：The gut microbiota–brain axis in behaviour and brain disorders

译名：肠道微生物群-大脑轴在行为紊乱和大脑疾病下的作用

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：34.209

时间：2020.10.22.

通讯作者：Livia H. Morais

通讯作者单位：加州理工学院生物工程系

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综述框架

结果

1、肠道菌群-大脑轴

大量的研究揭示了肠道微生物群对人体免疫系统的功能、新陈代谢乃至各种器官的发育至关重要，而不是成为我们体内的被动生命体。肠道细菌群落是一个动态的实体，在我们的一生中，其组成和活动方面都会发生变化，并对宿主因素（如年龄和基因）以及不断变化的环境因素做出反应，其中最主要的是饮食和药物。虽然肠道微生物群研究包括真菌、古生菌和病毒，但是信息量最大的是来源于对肠道细菌的研究，这也是本文综述的重点。在肠道微生物群中发现的细菌相当于人体内所以细胞的数量，在集体肠道微生物群中发现的基因库估计包括惊人的2.32亿个基因，这大大扩展了人类的代谢潜力（微生物群的代谢能力相当于人的肝脏）。肠道微生物群充当过滤器和生物变阻器，用于感知、修改和调节来自环境的大量化学信号，并且这些信号在体内循环。因此，肠道细菌群落处于宿主与环境的交汇处，可能直接影响人类健康。

肠道微生物群-大脑轴是指涉及多种生物系统的连接网络，允许肠道细菌和大脑之间进行双向交流（图1），对维持动物胃肠道、中枢神经和微生物系统的体内平衡至关重要。这些生物网络中的通信途径包括通过化学递质、神经通路和免疫系统的直接和间接信号，如下所述。考虑到涉及到许多生物系统，可能多种机制和途径协同作用来调节疾病发病机制的各个方面，需要更多的研究来理解其中的机制。这些联系的复杂性在整个综述中得到了更详细的探讨，并且在人类疾病的背景下突出了各种通讯方式（例如，化学、神经和免疫）之间的交叉领域。

图1 肠道菌群-大脑轴。肠道微生物群与中枢神经系统（CNS）之间的双向交流是由肠道菌群-大脑轴的几个直接和间接途径介导的。通讯途径包括自主神经系统（如肠神经系统（ENS）和迷走神经）、神经内分泌系统、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、免疫系统和代谢途径。肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性，该屏障控制着信号分子从肠腔到固有层（包含免疫细胞和ENS神经元末端）或进入门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏，如焦虑、自闭症谱系障碍和抑郁。在神经系统内，压力可以激活HPA轴反应，下丘脑神经元分泌促肾上腺皮质激素（CRH）等激素进入大脑或门静脉循环，触发促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，进而启动皮质醇的合成和释放。皮质醇调节神经免疫信号反应，进而影响肠屏障的完整性。应激激素、免疫介质和中枢神经递质可以激活ENS的神经元细胞和迷走神经的传入通路，从而改变肠道环境，改变微生物群落组成。

1.1 肠道和大脑之间的化学信号

肠道微生物群可通过与神经系统的化学通讯（包括直接和间接信号）帮助调节动物宿主的体内平衡和行为（图2）。作为直接信号传递的一个例子，短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物通过膳食纤维发酵产生的脂类，可以通过调节神经可塑性、表观遗传和基因表达以及临床前模型中的免疫系统作用于中枢神经系统（CNS）。SCFAs可能影响疾病和行为。例如，一种与抑郁症相关的神经因子脑源性神经营养因子（BDNF）的表达在小鼠中通过急性外源性给予丁酸钠而改变。肠道微生物可以通过调节肠道上皮中肠内分泌细胞（EEC）产生的内分泌信号来影响宿主的食欲和进食行为，包括分泌胰高血糖素样肽1（GLP1）。缺乏内源性微生物群的小鼠，被称为无菌（GF）小鼠，比拥有完整微生物群的传统小鼠吃得更少，并且GF和抗生素治疗的小鼠产生的GLP1比它们传统的定殖要少，因此表明肠道菌群可以影响这种内分泌介导的行为。事实上，饥饿感可以由结肠肠内分泌细胞分泌的GLP1来调节，而GLP1是细菌代谢产物吲哚的反应，它刺激大鼠结肠迷走神经传入活动。此外，肠道微生物群还调节模型系统中神经递质的浓度，这意味着微生物是神经系统使用的经典信号分子的媒介（图2）。肠道微生物能够自行合成神经递质，并能诱导动物宿主产生神经递质。例如，已知几种微生物（如Bacteroides,Bifidobacterium, Parabacteroides和Escherichia spp.）可产生神经递质γ-氨基丁酸（GABA）。

细菌在神经递质血清素（5-羟色胺（5-HT））的产生中也很重要，正如模型系统中所证明的那样。EECs的5-HT产生和分泌受微生物代谢物的影响，这些代谢物包括吲哚、短链脂肪酸、次生胆汁酸、生育酚、对氨基苯甲酸盐和酪胺。GF小鼠和抗生素治疗的小鼠显示5-羟色胺生物合成减少，但这种表型可以通过接种孢子形成细菌来挽救，这种细菌可以增加嗜铬细胞的色氨酸代谢。值得注意的是，来自健康人体肠道菌群的芽孢形成菌在移植到GF小鼠体内时也能产生类似的效应，这表明肠道菌群对色氨酸代谢的影响是哺乳动物的共同进化特征。5-羟色胺主要在肠道和肠道共同产生。GF小鼠海马中5-HT及其代谢前体色氨酸的浓度降低，这表明肠道微生物群在调节中枢神经系统5-HT信号通路中发挥了作用。然而，肠道微生物群与大脑中5-羟色胺产生之间的机械联系仍有待确定。事实上，很难确定微生物代谢直接影响中枢神经系统活动的程度，部分原因是我们对许多微生物代谢物进入大脑的一般速率没有清楚的了解。因此，微生物代谢物对中枢神经系统功能的直接影响很难与其他通讯途径（即免疫或神经系统）分开，这就混淆了体内实验。在未来的研究中，将代谢组学和元基因组图谱与功能性行为结果相结合，将有助于更好地解决化学信号对肠道微生物-大脑轴连接的影响。

图2 微生物群和微生物衍生分子调节宿主行为和神经系统功能。微生物可以诱导宿主产生代谢物和神经递质，这些代谢物和神经递质介导肠道-大脑信号，并且可以自己产生一些这些神经活性化合物。微生物衍生的分子通过迷走神经的神经通路向大脑发出信号或调节免疫系统。例如，Lactobacillus reuteri有能力上调小鼠血浆和大脑中催产素的水平，催产素是一种增加社会行为的分子。在孤独症谱系障碍（ASD）小鼠模型中，服用L.reuteri可增加其社会行为。然而，补充L.reuteri对自闭症患者的影响仍有待确定。Lactobacillus rhamnosus产生γ-氨基丁酸（GABA）并调节大脑中的GABA受体，并被证明能减轻小鼠的抑郁和焦虑样行为，但未能改善健康人的压力症状。Bifidobacterium longum NCC3001被证明可以改善肠易激综合征患者的情绪变化，上调脑源性神经营养因子（BDNF），增强肠神经系统（ENS）的神经元可塑性，并减少小鼠的焦虑和抑郁样行为。上述三种现象都需要完整的迷走神经信号。在其他情况下，仍需探讨直接机制。例如，脆弱类杆菌可以改善小鼠的焦虑样行为、重复行为和交流。Bacteroides fragilis的影响部分是由于4-乙基苯硫酸盐（4-EPS）的减少，而4-乙基苯硫酸盐调节了小鼠的焦虑样行为。短链脂肪酸（SCFA）可以调节参与小胶质细胞成熟的基因，并诱导小鼠的形态学改变。

1.2 肠道微生物-大脑轴相互作用的神经元途径

神经通路将肠道和大脑连接起来。这些神经通路中最主要的是迷走神经，它从脑干延伸到肠道和肠神经系统。GF小鼠结肠上皮的神经支配减少，并通过微生物定植恢复。此外，肠道菌群调节小鼠肠道胶质细胞的发育，对调节肠道内环境平衡和维持神经网络具有重要意义。肠道微生物群可以通过化学信号来影响肠道神经元的功能，最近的证据表明，成年小鼠芳香烃受体的激活可以通过对肠上皮细胞的影响来调节肠道运动。微生物产物包括细菌细胞壁成分、SCFAs和其他已被证明可以影响啮齿类动物的ENS活性并调节肠道运动，强调了肠道微生物群和神经功能之间的密切联系。微生物产物对神经元的影响甚至可以通过神经元途径延伸到大脑。最近的一项研究表明，与肠道微生物组相比，缺乏肠道微生物群的小鼠，使用神经元追踪技术，可增加连接脑干感觉核和肠交感神经元的肠外神经元的激活，提示肠道微生物群对某些肠道-大脑信号通路具有抑制作用。此外，这种有助于介导肠道运动的神经元通路的激活可以通过给SCFA产生的肠道微生物来抑制，支持肠道微生物群在调节肠道运动中的作用。这些发现表明，肠道细菌通过微生物代谢产物，可以调节肠道微生物-大脑轴的神经元通路。

肠道微生物群也通过迷走神经与大脑沟通，迷走神经是最直接和最直接的肠道和中枢神经系统之间的通路研究得很好。迷走神经纤维支配胃肠道的肌肉和粘膜层，检测感觉信号，然后将这些信号传递给中枢神经系统。从迷走神经外周端到中枢神经系统的信号传递是通过机械感受器的激活来实现的，这种机械感受器可以感知管腔容积，或是由EECs产生的化学刺激物触发的化学受体，这些化学刺激物本身可能受到肠道微生物群的影响。例如，在培养的肠道类器官中的一项研究表明，EECs可以作为SCFAs的化学传感器，产生钙信号，这种信号可以传递到专门的纤维上，这些纤维可以支配肠道上皮细胞。迷走神经传出纤维将信息从大脑传递到内脏，并在免疫功能和代谢中发挥重要作用。这些因素反过来又可能通过影响肠道环境而改变肠道微生物群，这意味着迷走神经是大脑与大脑双向交流的重要媒介。

通过迷走神经进行的微生物群-大脑通讯在调节宿主行为方面也很重要，这在使用动物模型的一些研究中得到了证实。例如，Lactobacillus rhamnosus JB-1可改变与恐惧和情绪相关的大脑区域（如海马体）中GABA受体的表达，并调节小鼠的焦虑样行为。L. rhamnosus JB-1对行为和GABA受体表达变化的大多数影响在迷走神经切断的小鼠中被消除，这表明细菌的影响取决于与大脑的神经元通讯（图2）。此外，迷走神经对于L. rhamnosus促进ASD动物模型中的社会行为的有益效果至关重要（图2）。这些发现指出了激活迷走神经作为治疗人类疾病的一种方法的可能性。例如，迷走神经刺激是通过外科植入激活迷走神经的电气装置来实现的，是治疗难治性癫痫和抑郁症的一种经批准的治疗方法。如果能对迷走神经进行适当的微生物刺激，就可以避免这种手术。虽然概念的证明和机制的阐明还需要在动物模型中加以证明，但由于研究人类迷走神经的技术挑战，这些发现对人类的可翻译性仍然是有希望的。

1.3 肠道微生物群-大脑轴通过免疫系统发出信号

中枢神经系统和肠道微生物群都直接影响免疫系统，并受其影响。肠道微生物群是调节外周免疫系统发育和功能的关键因素。微生物群对小胶质细胞的健康发育、成熟和激活也是必要的，小胶质细胞是大脑的固有免疫细胞。与常规小鼠相比，GF小鼠在脑内的几个区域内增加了未成熟小胶质细胞的数量，这一发现得到了抗生素治疗小鼠的研究支持。小胶质细胞介导的免疫程序似乎依赖于微生物代谢的信号，因为用细菌源性SCFAs治疗GF小鼠可以恢复小胶质细胞的形态和功能（图2）。此外，复杂的微生物群或特定的细菌类群对于小胶质细胞的正常功能和发育可能是必要的，因为复杂的微生物群（而不是有限的共生有机体）的转移能够挽救GF小鼠的小胶质细胞缺陷。在另一项研究中，用由四种Bifidobacterium spp组成的联合体喂养GF小鼠表明，这些细菌可能通过转录机制影响小胶质细胞的发育和激活。肠道细菌对小胶质细胞的影响似乎具有性别和时间特异性，因为在胚胎期雄性GF小鼠和成年雌性GF小鼠中，小胶质细胞基因表达和形态的变化更为明显。因此，未来旨在研究微生物群对脑细胞影响的研究应将性别视为一个重要的生物学变量。至关重要的是，小胶质细胞功能的改变与压力、行为和神经退行性疾病有关，这表明肠道微生物群可能通过小胶质细胞介导的作用影响人类神经系统疾病。

肠道微生物群和大脑也通过循环细胞因子通过系统免疫系统相互作用。在许多神经精神疾病中，包括抑郁、焦虑、ASD和焦虑症在内，全身免疫系统的改变会导致大脑内免疫信号的改变和外周炎症的增加。细胞因子和趋化因子既可以由脑内免疫细胞产生，也可以通过直接转运进入中枢神经系统。重要的是，有证据表明BBB的通透性受肠道微生物群的影响，因为一些报告显示，与对照组小鼠相比，GF小鼠的BBB通透性增加，部分原因是由于紧密连接蛋白表达减少。感染、自身免疫性疾病和损伤可改变BBB的完整性，从而增加大脑对循环系统中微生物产物的可及性，并使大脑对随后的病理学敏感。事实上，血脑屏障通透性升高是许多神经病理学疾病的一个重要特征，进一步突出了系统免疫和大脑结果之间联系的潜在影响。

2、肠道菌群-大脑轴在疾病中的作用

大量的横断面研究表明，与健康人相比，患有各种神经疾病的人肠道微生物群的组成是不同的。此外，神经系统疾病的临床前模型已经能够重现肠道微生物群组成的变化，并表明人类肠道细菌可能对小鼠的行为和脑病理学有贡献；然而，还需要进一步的工作来确定这些表型的潜在机制。研究已经导致了可以改善疾病症状的假定益生菌的特性，以及在小鼠中识别影响疾病进展的细菌和细菌因子，为人类的进一步研究提供了模板。重要的是，沿着肠道菌群-大脑轴进行的交流贯穿一生，如神经发育疾病（如ASD）、神经退行性疾病（如PD和AD）和行为（如抑郁和焦虑）都可以看到。在这里，我们简要描述了目前已知的关于细菌在神经疾病中的作用及其同源的临床前模型。

2.1 肠道菌群-大脑轴对自闭症障碍患者的影响

最近的研究也报道了粪便微生物群移植治疗自闭症患者的有益效果。在一项开放标签的临床研究中，18名诊断为自闭症的儿童接受抗生素治疗2周，随后接受大剂量粪便微生物群移植，随后每天给予较低的维持剂量，持续7周8周。这种治疗减少了胃肠道症状（如便秘和腹痛），并在一定程度上改善了ASD的核心症状（例如社交技能缺陷和重复行为），治疗8周后，疗效持续。粪便微生物群移植也增加了ASD患者的整体细菌多样性和有益微生物的数量，这些影响，包括改善行为措施，随着时间的推移是持久的，因为在同一队列的2年随访研究中仍然观察到这些影响。尽管如此，重要的是要承认，这项研究仅限于少数来自美国的男性参与者，而且在这个开放标签的研究设计中缺乏对照组，降低了该研究在更广泛人群中的可译性。尽管需要对人口统计学上不同的人群进行复制和安慰剂对照验证，但这些初步发现得到了先前临床研究的证实，这些临床研究报告了抗生素治疗后自闭症患者的短暂行为改善。

虽然自闭症是一种人类特有的疾病，而且只在老鼠身上建立自闭症的模型，但是研究动物模型以了解肠道微生物群和行为之间的相互作用，有助于确定可能与人有关的候选分子靶点和神经回路。此外，条件遗传模型的出现有助于定制肠道菌群诱导的细胞特异性效应，并有助于确定大脑更易受肠道菌群影响的关键发育窗口，这可能有助于开发新的治疗方案。值得注意的是，自闭症在病因和表现上是异质的，涉及广泛的行为和非行为变化，对遗传和环境风险因素的贡献是多样和复杂的。虽然ASD的动物模型可以复制与该疾病相关的特定行为和分子改变，但单个动物模型不能复制行为谱和相关表型。因此，应在多种动物模型（包括非人类灵长类动物）中对肠道微生物群进行研究，以充分再现反刍动物自闭症的不同表现形式。微生物群启发疗法相对容易和安全，促进了最近在ASD的临床试验，包括一些介入性方式。然而，目前验证一种益生菌治疗自闭症仍然是一个令人期待的目标。

2.2 神经退行性疾病和肠道微生物

帕金森病是继AD之后第二常见的神经退行性疾病，影响0.3%的普通人群和1%以上的老年人。帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是由于大脑黑质和纹状体区域的功能组织发生深刻变化而无法控制自主运动。这些变化包括多巴胺能神经元变性、神经元蛋白α-突触核蛋白（α-Syn）磷酸化形式的聚集、线粒体功能障碍、活性氧过多和小胶质细胞活化增加。

各种帕金森病的动物模型都是基于遗传因素或环境毒素给药来重现人类疾病的病因，最近的研究已经调查了肠道微生物群在这些系统中的参与。在缺乏抗生素的小鼠模型中，由于缺乏抗生素和微生物的神经胶质细胞生成水平的降低，小鼠肠道合成纤维蛋白的表达降低，表明肠道微生物群增强了PD样症状。将PD患者的肠道细菌移植到过度表达人类α-Syn的GF小鼠中，与健康个体的微生物群在同种小鼠中的定植相比，运动症状更为恶化，这表明PD患者肠道微生物群功能失调进一步加重了小鼠的运动症状。值得注意的是，微生物产物似乎直接参与了源自肠道的PD病理学。致病性大肠杆菌，其数量在帕金森病患者中增加，能够产生一种称为curli的淀粉样蛋白，能够促进肠道和大脑中α-Syn的聚集。

一些肠道细菌具有神经保护作用，可以改善小鼠帕金森病的症状。MitoParkPD老鼠模型是一种能够通过多巴胺能神经元线粒体转录因子a的基因失活而复制PD的运动和神经退行性病变的小鼠系。在这个模型中，运动功能障碍和多巴胺能神经退行性变的帕金森症状可以通过在16周内服用含有双歧杆菌、乳酸杆菌和乳球菌菌株的益生菌混合物来减轻。此外，一种新的益生菌制剂（SLAB51细菌裂解物）提高了人SH-SY5Y细胞系（PD128的体外模型）的细胞活力。在同一研究中，SLAB51能够在6-羟基多巴胺诱导的基于毒素的PD啮齿类动物模型中对抗氧化应激，减少神经元死亡并逆转运动行为表型。这些结果是有希望的，并且为确定有益的肠道细菌是否可以作为治疗帕金森病的新选择的未来工作提供了勇气。

尽管做出了巨大的努力，但神经退行性疾病的治疗方法的探索仍然具有挑战性，部分原因是目前动物模型的局限性以及对疾病病理学缺乏了解。例如，帕金森病小鼠模型在重现人类疾病的总体情况方面受到限制。理想情况下，一个动物模型在本质上是渐进的，PD的症状，包括α-Syn的积累、神经元的退化和行为症状，将在相对较长的时间内发展，因为PD的主要危险因素是年龄。这种时间轴不容易在帕金森病动物模型中重现。尽管有这些局限性，进一步研究肠道微生物群在帕金森病和其他神经退行性疾病的病理生理学中的作用，以及新出现的临床和流行病学人类数据，代表了生物医学领域一个令人兴奋的前沿。这些新的研究领域可能会告知与神经退行性变相关的疾病机制，从而指导发现和开发有希望的治疗方法，以改善全世界数百万人的生活。

2.3 肠道菌群-大脑轴对应激、抑郁和焦虑的影响

压力、抑郁和焦虑是高度紧张的状态，有重叠的生物学机制和表现形式。因此，在肠道菌群-大脑轴的研究中，这些条件经常被一起研究。抑郁症和焦虑症是世界范围内普遍存在的精神疾病，被归类为与体内平衡障碍有关的情绪障碍，这是机体对心理压力作出反应并恢复体内平衡的过程。稳态包括机体应激反应系统的动态调节，包括通过下丘脑-垂体-钙肾（HPA）轴的神经内分泌信号，后者调节糖皮质激素的产生，以及调节BDNF，后者在学习和记忆形成中很重要。肾上腺皮质激素在压力下从肾上腺释放出来，控制全身的稳态状态，并能诱导抗炎反应。肠道微生物群有助于调节小鼠模型中的这些应激反应系统，因为GF小鼠在实验性应激源后会夸大糖皮质激素的生成，这表明在没有微生物信号的情况下，这种变化机制是敏感的。肠道微生物群可以恢复啮齿类动物体内的同种异体，因为给药Lactobacillus spp能够使早期生活压力后的糖皮质激素水平正常，L. rhamnosus缓解BALB/c小鼠中的焦虑样行为（图2）。除Lacobacillus spp.外，Bifidobacterium spp.还可以改善啮齿类动物模型中应激诱导的行为改变，从而表明肠道微生物群可以影响大脑中的应激反应途径（图 2）。应激时大脑和肠道微生物群之间的联系是双向的，因为慢性应激与肠道微生物群的组成和功能的持续变化有关，包括在生命早期经历母性分离的猴中Lacobacillus spp.减少与随后的增加之间的相关性后代的应激相关行为。

抑郁症影响着世界上数百万人人，并与认知功能障碍、无脑症和绝望的神经症状有关。抑郁症是抑郁症的一种形式，它与全身的生理变化有关，包括肠道上皮通透性的改变和全身炎症的增加，C-反应蛋白、白细胞介素(IL)-1β, IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）水平升高。最近的证据表明，与健康成年人相比，被诊断为抑郁症的个体已经改变了肠道细菌种类，包括常见细菌类群丰度的变化，如拟杆菌的数量减少，硬壁菌和放线杆菌，伴随蛋白质杆菌的生长和Alistipes spp的特异性增加。在诊断为抑郁症的个体中，双球菌和共球菌减少。这些数据综合起来表明，不同人口背景的个体肠道微生物群可能存在保守的变化；然而，现有文献表明，大多数与抑郁症相关的微生物变化在每项研究中都是独一无二的，这是许多横断面研究中常见的一个局限性，反映了人类群体中个体间微生物群落的巨大变异性。

在美国大约有30-40%的人会在一生中经历焦虑症。焦虑与肠道微生物群的关系最初是在感染的背景下进行的。小鼠肠道感染致病菌空肠弯曲菌后，小鼠在高架迷宫试验中的探索行为减少，表明焦虑行为增加。此外，暴露于空肠弯曲菌会激活扁桃体，这是大脑中对焦虑行为至关重要的区域。最近，一项大型纵向流行病学研究通过医疗支出小组调查（MEPS）研究了肠道感染与随后出现的焦虑症之间的关系，这是一个公开的健康相关调查集。这项研究的结果表明，先前接触肠道感染的个体患焦虑症的可能性增加了，这意味着肠道微生物群是随后发生焦虑症的潜在诱因。GF小鼠和抗生素治疗的小鼠都表现出无法克服先前的消极经历，这种缺陷已知与焦虑和无法应对压力刺激有关。这些研究表明，肠道微生物群可能会影响动物的基线焦虑（例如，HPA轴发育的变化）和它们对应激事件的恢复力（例如，对急性应激反应的恢复力）。很难将肠道微生物群定义为焦虑样行为的原因。然而，从BALB\/c小鼠（一种更焦虑的小鼠株）移植到GF小鼠（一种较不焦虑的小鼠株）中的微生物群移植导致受体瑞士小鼠焦虑样行为的增加，以及脑中BDNF表达的增加166，进一步将肠道微生物与动物的焦虑样行为联系起来。

针对肠道微生物群的不同益生菌和益生元治疗似乎可以改善人类的焦虑症状和动物模型中的类似行为。例如，一项关于Lactobacillus helveticus R0052和B.longum R0175在法国健康人群中的抗焦虑作用的双盲临床研究发现，在自我报告中有适度的改善益生菌治疗30天后与压力、焦虑和抑郁相关的症状。然而，这项研究也报告了安慰剂组压力相关症状的改善，也没有发现任何一组应激生物标志物的变化（即，参与者尿液中的糖皮质激素水平没有差异），这限制了该候选干预措施的可能应用。抑郁症和焦虑症是一种复杂的疾病，表现为各种行为、认知和生理症状，这可能是由于不同的分子途径造成的。考虑到焦虑和抑郁的复杂病理生理学，未来的临床研究应考虑根据受限的行为、分子、人口学或微生物群生物标志物对亚群进行分层，以限制受试者的异质性。尽管临床前的结果是有希望的，抑郁和焦虑的动物模型只能重现这些复杂疾病的一些特征，并且受到人类和啮齿动物之间行为外推的限制。然而，基于微生物的治疗方法的相对可操作性和安全性，庞大的患者群体和提高生活质量的潜力，使得益生菌治疗焦虑和抑郁的研究值得进一步探索。

3、未来展望

来自临床和临床前领域的信息越来越多，这表明肠道微生物群和哺乳动物神经系统之间的相互作用形成了适应性和功能失调的神经过程。微生物群影响神经系统发育和功能的三种主要方式包括：

（1）调节免疫反应；

（2）影响新陈代谢，包括激素、神经肽和神经递质；

（3）以及对神经元和神经元信号的直接影响。

因此，研究微生物和动物之间的复杂行为，特别是需要一种新的途径来调节它们的大脑和动物之间的复杂行为，这就需要一种新的途径来调节它们之间的生物行为研究精神病和神经退行性疾病。

许多关于肠道菌群-大脑轴的基本问题仍然没有答案。虽然微生物代谢物似乎对沿着这条轴的交流很重要，但还不清楚通过神经元或激素途径能产生多大比例的影响，更不用说穿过BBB后有多少代谢物直接影响大脑（图2）。微生物代谢物也可能直接作用于外周神经系统通路，例如在ENS中，从而改变外周神经系统和中枢神经系统之间的通讯。在这一新兴领域，理解作用机制的障碍与人类神经系统疾病的复杂性和试图模拟人类疾病的动物系统的局限性密切相关。绝大多数关于肠道微生物参与行为调节的研究已经在啮齿类动物模型中进行了描述，而且大部分还没有被复制，因此在转化为人类之前需要进一步的验证。对于特定的微生物，来自临床前研究的数据在模型系统和实验室之间是可靠的和可重复的（例如，用于社交行为的L.reuteri，用于焦虑相关行为的Lactobacillus和 Bifidobacteriumspp），使进一步的发展成为可能，并为人类的成功应用提供了希望。

微生物学和神经科学领域，以及其他学科，必须继续合作，开发全面和相关的方法，以确定目前仍处于观察状态的结果的作用机制，同时负责任地努力将这些发现转化为改善人类健康。将经典的脑疾病视为全身疾病，包括胃肠道的主要作用，综合现代的观点，可能会导致针对肠道微生物群的策略，为神经精神病和神经退行性疾病提供新的、安全和有效的治疗选择。看来，这一令人兴奋的概念将在未来几年得到检验。

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