编译：艾奥里亚，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
人体肠道微生物菌群作为一个复杂的生态系统，其中栖息着数千种微生物。人体的肠道菌群由宿主的基因型和环境因素（如饮食）共同驱动，这导致了不同个体之间的肠道菌群大不相同。
本文讨论了肠道菌群的稳定性和恢复力两个基本的生态特征及其与人类健康之间的相关性。微生物多样性、代谢灵活性、功能冗余性、微生物-微生物的相互作用以及宿主-微生物的相互作用在维持恢复力方面表现出至关重要的作用。抗生素处理会导致肠道生态系统平衡受到扰动甚至被破坏，导致功能丰富度和微生物多样性显著下降，并影响正常的代谢活动。因此，这种扰动所导致的不稳定状态甚至不健康的稳定状态可能导致疾病的产生。
目前有关对肠道菌群的调控，以防止或恢复由扰动引起的不健康状态的策略主要包括粪便微生物菌群移植、益生菌或不可消化的碳水化合物的添加，以及对摄入饮食的调整等。然而，越来越多的研究表明，由于微生物菌群在个体间所表现出的独特差异，人与人之间对饮食和扰动的响应在程度和方向上也存在个体间的差异。从临床的角度来看，能够在扰动前改善肠道微生物生态系统的弹性，或在扰动后恢复其平衡，将显著有益于人体健康。这可能使得我们需要对个体遗传学、饮食、肠道菌群和其他可能涉及的环境因素进行个性化的或基于分组的理解，以更有效的开展相关治疗。
原名：Gut microbiome stability and resilience: elucidating the response to perturbations in order to modulate gut health
译名：肠道微生物的稳定性和恢复力：肠道微生物对扰动的响应以调节肠道健康
期刊：Gut
IF：19.819
发表时间：2020.10
通讯作者：Erwin G Zoetendal
人体肠道菌群是一个多样且复杂的生态系统，其因人而异并与宿主共同进化，在调节健康和疾病方面发挥着重要作用。宿主基因型和环境因素等方面同样也会对肠道微生物菌群造成影响。尽管肠道菌群不断受到外界环境的影响，但其所具有的自我修复能力能够使其在受到扰动后恢复平衡。这种自我修复的能力也被称为弹性现象(表1)。相对于健康的微生物菌群而言，一旦不健康的微生物菌群具有了这种高恢复能力，将可能导致与人类微生物菌群相关的慢性病的发生。基于目前的研究来说，我们迫切需要了解肠道菌群所具有的这种稳定状态恢复力的机制，以便能够制定相对应的调节策略，以增加健康状态的恢复力，或者更确切地说，减少或克服不健康状态的恢复力。基于这种背景，本篇综述通过对肠道菌群恢复力可能涉及的一些机制进行概述，以确定饮食成分是否能塑造肠道微生物组成和功能，以向健康的弹性状态发展。
在人体中定植的微生物量与体细胞数量相当，甚至有可能高于体细胞的数量，而这些微生物对于非冗余基因的贡献程度远高于人类基因组。对单个个体的肠道生态系统进行放大研究后，我们估计这其中包含1000多种细菌物种、数百万个基因。这其中主要以Actinobacteria，Bacteroidetes，Firmicutes，Proteobacteria以及Tenericutes等细菌门为主，而Fusobacteria，Saccharibacteria，Spirochaetes，Synergistetes以及Verrucomicrobia等细菌门的丰度较低。各种研究表明，生态系统中存在一个核心的肠道微生物群，这种占主导的核心微生物群通常存在于每个个体当中，并且随着时间的推移而持续存在。虽然这些微生物物种的丰度呈现出有规律的波动变化，但目前的研究发现它们在肠道中具有高度保守性，这可能有助于维持一种促进健康的互惠微生物群结构。肠道微生物菌群的稳定性、抵抗力及恢复力作为其最基本的生态特征，对人类健康具有重要的作用。在没有扰动的情况下，肠道微生物菌群围绕稳定的生态位表现出动态平衡的状态。肠道微生物菌群往往对扰动具有很强的恢复能力，使宿主能够长期保留关键物种。在健康的成年人中，尽管每种微生物的相对丰度随着时间的推移而波动，并且在个体之间存在差异，但微生物组成却可以长时间保持稳定。因此，究竟有多少种微生物，甚至哪些物种真正对宿主有益，以及它们是否与肠道微生物群的稳定性和恢复力相关，一直以来都是悬而未决的问题。目前有些综述虽已对肠道菌群的复原力的概念进行了讨论，同时，相关的预测模型已经被用于更好地理解硅肺中微生物的弹性，但将这种应用衍生到复杂的肠道生态系统中仍然是具有挑战性的。肠道微生物菌群向不同状态转变的阈值尚不清楚，哪些临界点标志着扰动后的肠道微生物菌群向稳定的不健康状态的转换也才得到初步认知。为此，我们对微生物在其他生态系统中的弹性的了解可以作为我们更好的了解肠道微生物弹性的基石。阐明肠道微生物群对扰动的响应可以揭示单个微生物生态系统所呈现的恢复力机制。在这种情况下，扰动的持续时间和严重程度将在很大程度上决定其对微生物群落的影响。外部扰动可能导致稳定的微生物生态系统被推向不稳定状态或瞬变状态，之后可能恢复到初始状态，但这也可能导致另一种健康的稳定状态的形成，或者导致与疾病相关的不健康的稳定状态的形成。文中，我们就图1展示了这种形式的一些转换。
图1 肠道微生物群恢复力情景。成人肠道微生物群包括一个稳定的动态平衡系统，图1中的山谷部分对应于稳定的状态，而肠道微生物在其周围波动。在图1中我们描述了肠道微生物群的三种稳定状态：健康状态、替代状态（健康）和不健康状态。在扰动下，稳定的生态系统可以被推向一个以峰值为代表的不稳定或是瞬态的状态，然后它将恢复到初始状态或另一个稳定状态。恢复的程度和速度将取决于不同状态的临界点，这同样也决定了肠道微生物组成或功能状态之间的切换。微生物多样性，作为肠道菌群稳定性和恢复力的一个关键因素，受到宿主生境内不同选择压力的影响。高微生物多样性通常会导致功能冗余度的增加，一般认为，这在扰动期间起到了稳定微生物菌群功能的作用，从而支持其具有恢复力。生态系统中具有类似作用的微生物的共存，可以通过提供相同的有益生态位来补偿有益菌株的损失，这对于宿主而言通常是有帮助的。然而，两个在组成上不同的给定微生物群落，在功能上可能表现得非常相似，产生类似的蛋白质和代谢物。肠道中持续存在的微生物种类即取决于宿主的控制，同时也取决于它们在现有的微生物生态系统中的竞争能力。微生物之间的相互作用（从互惠共生到竞争或偏害共生（amensalism）），以及微生物与其宿主之间的共生关系，都可被视为是形成恢复力的基本因素。迄今为止，已报到的有关大多数肠道微生物相互作用主要以细菌为主，在某种程度上还涉及古菌。然而，病毒和真核生物，特别是寄生虫能够与其他微生物相互作用，这使得这些生物在形成肠道菌群组成方面的作用受到越来越多的关注。文中我们在图2中概述了肠道中各种类型的潜在相互作用。
图2 微生物相互作用及其对肠道微生物群稳定性和恢复力的潜在影响。一个稳定的微生物群落可以抵抗外来细菌的入侵和条件病原体的定植。肠道内生物膜的形成作为微生物定植的最基础的一个方面，可以通过增加细菌停留时间，增强了细菌与宿主的协同作用，改善了它们之间的营养交换。有益细菌在肠道内形成生物膜的情况尚在研究当中，而在诸如IBD等不良肠道中的生物膜形成已有诸多研究，其中，在IBD患者肠道内生物膜的形成主要是由Bacteroides fragilis所驱动。与此相符的是，位于在肠上皮的粘液层在起到生物膜形成基质的作用的同时，能够粘附并保护栖息于其中的微生物，随后使得其在肠道环境中变得具有粘弹性。此外，粘液层是肠道菌群结构和功能稳定性以及宿主耐受性的主要驱动力，除了能够产生宿主衍生的抗菌剂和分泌物IgA外，还能够通过将微生物在空间上分隔到肠腔中，在肠道中发挥着关键作用。此外，黏蛋白做为黏液层组分之一，能够被某些微生物（如Akkermansia muciniphila）降解形成碳源。肠道微生物菌群的其他成员，诸如Bacteroides thetaiotaomicron，能够在膳食多糖缺乏的条件下改变其代谢活动，以利用宿主衍生的葡聚糖，表现出较高的代谢灵活性，这也有助于它们在肠道中的长期存在。拮抗作用作为肠道微生物之间的另一种相互作用，可以防止特定物种的过度繁殖，从而降低条件致病菌滋生的风险。这种相互作用既可以通过对营养的竞争，又可以通过产生细菌素和有毒代谢物来实现。诸如短链脂肪酸在内的微生物代谢物，也可以通过降低肠腔内的pH值或通过额外的杀菌或抑菌机制来抑制其他微生物的生长，从而保护肠道免受敏感病原体的侵袭。相比之下，许多微生物利用相互合作的特征来保持在其在群落中的竞争力。细菌可以利用群体感应信号分子（其功能是一个通讯系统），探究周围环境的细胞密度、扩散条件和物种组成，使微生物能够整体改变行为以响应变化。不同微生物物种内部和之间的这种通讯可以影响生态系统中发生的相互作用网络，从而改变微生物群落组成。肠道微生物之间的另一种特殊类型的相互作用被称为交互共生（cross-feeding）或称为互养共栖（syntrophy），在这种交互作用中，微生物形成高效的合作代谢过程，在此过程中它们交换营养或其他化合物。肠道微生物可以利用彼此互补的营养降解和维生素生产的能力，维持代谢产物的产生以进行互惠交换。例如，A. muciniphila所引起的粘液的降解或扰动，将导致低聚糖的释放以及随后醋酸盐的产生，这些物质的释放也将被肠道内其他微生物所利用。除了微生物之间的相互作用外，宿主-微生物之间基于上述相同的相互作用方式，在稳定和维持微生物群以对扰动做出响应的能力方面发挥重要作用。宿主、肠道微生物和健康之间的关系具有十分复杂的交互作用。微生物菌群对人类健康的好处越来越多，这其中不乏包括改善食物消化和营养，调节人体新陈代谢和免疫系统，防止病原体侵袭宿主等。与此同时，肠道内土著微生物物种也可以从这种共生中受益，包括养分、栖息地以及有效的扩散方式的获取。宿主-微生物菌群的相互作用通常发生在特定的部位，并决定了肠道功能和生理状态。在自然选择之下，宿主塑造其自身的微生物菌群向有益的方向发展。为此，人类宿主具有调控小肠中的微生物数量的可能，以避免对单糖和氨基酸产生竞争，同样，人类宿主也可能具有限制大肠中的氧含量的能力，以从膳食纤维中获得微生物发酵产物。此外，胃中的酸性pH被认为是抵御外来微生物的第一道防线，小肠近端分泌的胆汁酸能够在直接杀死某些物种的同时，影响微生物的组成。除此之外，随着胃肠道的蠕动也会移除数百万的活细胞，这表明粘附到肠上皮是微生物持续存在于人类肠道中的必要条件。宿主和肠道微生物之间的相互作用需要积极的保持一个动态平衡，才能实现健康的稳定状态。图3概述了参与这种平衡的潜在因素：在稳定性和恢复力的背景下，健康的功能微生物群会维持一种动态的过程，能够在应激和干扰后恢复到平衡状态。当健康状态的稳定性被破坏时，最终可能会导致不健康的稳定状态的形成，从而对宿主产生负面影响。
图3 宿主-微生物之间全部的生物体活动参与了肠道微生物群的稳定性和恢复力。导致肠道微生物群不健康状态发展的因素包括饮食结构的剧烈变化、微生物感染以及大量接触外来物质（如抗生素等药物）。肠道微生物菌群的不健康状态主要以微生物组成或功能微生物菌群的改变为主，这会导致有益菌的枯竭，微生物多样性的降低，甚至是致病菌的增殖。扰动是肠道微生物菌群的不健康状态的主要诱因，而不同的扰动可能导致：(2)发展成对宿主有负面影响的稳定的不健康状态，这包括随着时间的推移而持续存在的组分和功能的改变，使其对治疗(医疗)产生干扰或表现出抗性。不健康的肠道微生物群所表现出的弹性或抗性是微生物菌群介导的疾病治疗方法失败的原因。IBD和反复出现的C. difficile感染则是最为经典的例子。在这些例子中，治疗本身（包括补充益生菌、抗生素给药以及粪便微生物菌群移植）可以被认为是一种扰动，但这些治疗方式通常不足以使受损的微生物菌群向健康的稳定状态转换，这意味着它将恢复到最初的不健康状态。然而，由于缺乏足够的证据来证明，不健康的稳定状态是导致疾病的有诱因，因此无法给予其科学的定义。由于抗生素处理不仅针对于病原菌，同时也会影响正常的肠道微生物，因此其被视为影响肠道微生物菌群最为严重的治疗方法之一。这些影响将在很大程度上取决于所给予的药物的化学性质，药物剂量以及持续时间、给药和排泄途径和所处的肠道微生物生态位。口服抗生素由于可以对微生物的生长造成直接影响，又可以影响肠道环境（如内粘液层减少，抗菌肽丢失，丁酸盐产量降低等），显著影响着肠道微生物。另一方面，口服抗生素可以导致丁酸盐(一种对维持肠道厌氧菌很重要的微生物代谢物)产量的减少，这有可能导致复杂的厌氧菌群落（健康成人肠道微生物群的典型特征）被取代。但从本质上讲，抗生素治疗后的影响程度和影响方向因人而异。抗生素在人类中的过度使用导致了人体微生物群已经成为耐药基因的重要储存库，在抗生素治疗结束后，这些耐药基因可以在微生物群落中持续很长时间，从而增加了控制细菌感染的难度。由于缺少对病原菌定植的抗性，这造成了使用抗生素后所导致的更高的易感染性。尤其是，由于医院内致病菌C. difficile引起的抗生素相关腹泻的频繁发生。为了解决这一问题，有研究学者提出了通过补给微生物菌种，以补偿原始肠道菌落的丧失，从而降低临床相关的微生物群缺陷。例如，补给C. scindens可以通过次级胆汁酸介导的过程，恢复小鼠对C. difficile感染的定植抗性。丁酸盐产生菌的枯竭被认为是肠道微生物群不健康状态发展的主要驱动力。口服万古霉素通常与丁酸盐产生菌相对丰度的降低有关，同时会伴随着血浆中丁酸浓度的显著降低。而将丁酸盐产生菌视为一种益生菌进行补给(目前正在开发中)，能够恢复肠道中丁酸盐的含量，或者通过补充底物来促进相关菌群的生长。总体而言，抗生素处理后肠道微生物菌群的响应及随后的恢复取决于以下四个主要方面：因此，我们在回顾并设计出抵消抗生素影响的策略时，需要考虑到上述任意一种（图4）。尽管抗生素对人类健康有潜在的负面影响，但使用抗生素是治疗细菌感染的最可靠的方法。从这个角度来看，找到方法减少抗生素对肠道微生物群的有害影响的方法，或者在抗生素暴露之前增加微生物生态系统的弹性，这将有助于人类健康。
图4 抵消抗生素对人体肠道微生物群影响的方法。
均衡的饮食为人体提供了大量营养元素(碳水化合物、蛋白质和脂肪)以及适量的微量营养素(维生素和矿物质)，从而实现了体内的平衡并保持人体健康。饮食虽然与肠道微生物群的组成和活动密切相关，但短期饮食变化往往不足以引起肠道生态系统的剧烈变化。由于我们日常饮食所提供的营养物质能够介导微生物的生理生化水平，因此它们是重塑微生物群落的潜在靶点。饮食干预对人体肠道微生物群的调节已被广泛研究，但主要集中于不可消化的碳水化合物（NDCs）的补充方面，而由于目前对于饮食成分对肠道生态系统稳定性和弹性的潜在机制认知上的差距，使得有关该方面的影响很少被提及。从生态学的观点来看，由于肠道微生物对进入肠道的营养物质具有竞争效应，同时又可以影响肠道微生物的交互作用，被视为是肠道菌群的最大选择压力之一。从宿主不能消化的营养素中摄取能量的能力为微生物持续在宿主肠道中的生存提供了进化动力。NDCs是结肠中微生物生长的主要底物，由于肠道内碳水化合物酶活性的不同，导致了对NDCs的降解能力在不同微生物物种之间存在很大差异。例如，某些优势Bacteroides物种具有广泛的代谢能力，其能够在不同的可用NDCs环境间进行切换。另一方面，专一性营养菌能够对复杂的底物进行降解，从而在群落中发挥着重要作用。有研究发现，由于某些抗生素能够降低肠道中Bifidobacteria和丁酸盐产生菌的丰度，但随后进行NDC的补充具有调节肠道健康的潜力。在这种情况下，在体外试验中加入低聚果糖和低聚木糖，可以尽量减少阿莫西林等抗生素对肠道微生物菌群的影响。另一方面，随着西式饮食摄入的增加，将导致肠道菌群组成和功能的改变。在有限的NDCs条件下，细菌既可以从饮食转向可替代能源，又可以通过降解存在于肠道粘液层的宿主多糖，从而促进与过敏、感染和自身免疫性疾病相关的炎症状态的发展。而当无法利用NDCs时，肠道细菌可以利用蛋白质和脂肪作为其底物以供自身生长。尽管目前对于维生素和矿物质的关注较少，但其在宿主和微生物之间的作用，以及对肠道菌群的影响方面同样重要。我们可以通过饮食补充维生素K和B族元素，同时也可以由肠道细菌合成，并通过交互共生从而在物种间共享。矿物质作为人类和微生物代谢过程所必需的辅助因素，对矿物质的竞争也可以决定哪些物种能够在肠道生态系统中存活。例如，肠道中的高铁水平通常与病原体的增殖相关。相反，富含脂肪、精制糖、盐和添加剂的精加工的饮食，会导致肠道微生物多样性的下降，同样会对宿主健康产生不利的影响。有研究发现，与现代工业化饮食相比，食用天然未经加工的饮食时(与古代人的饮食更相似)，个体的肠道微生物菌群组成会发生变化。食用天然、未经加工的饮食的长期益处似乎是大多数有关于人类肠道微生物群、营养和健康的研究共识。除此之外，对饮食的高度个性化响应突出了基于不同肠道微生物菌群组成以及不同代谢表型的个性化饮食建议的必要性。由于缺乏对饮食反应和肠道微生物分布的个体化差异的关注，目前对调控微生物菌群相关疾病的营养干预措施的效果不免令人失望。将微生物菌群的研究转化为靶向调控，目前已被众多学者所认可。最近的一份综述强调了应用精准微生物组进行诊断和管理的潜力，该研究将其描述为使用肠道微生物菌群作为生物标志物来预测特定膳食成分对宿主健康的影响，并利用这些数据来设计精确的饮食和干预措施，以确保个体水平上能够保持最佳健康水平。以微生物组为基础的精确营养的未来将包括将广泛应用于研究目的的下一代“组学”工具和复杂的统计方法扩展到临床实践中。肠道微生物分类方法以及宏基因组图谱，可以确定关键微生物及其在维持健康生态系统稳定中所涉及的功能方面的差别，从而为补充或丰富这些物种和功能制定适合的方法。蛋白质组分析可以用于寻找体系中丢失的基本功能，进而通过对产生该蛋白的物种的调控来恢复。此外，定量PCR和荧光原位杂交技术等方法可以用于评估与健康和疾病状态相关的特定微生物的绝对丰度。此外，我们还可以通过详细的代谢表型进一步评估宿主的健康状态情况。从个性化微生物菌群的角度来看，识别诸如肠型（enterotypes）在内的高水平的集群，被视为是朝着个性化方法发展所迈出的一步。基于患者肠道微生物的菌群组成对患者进行分级，可以给予患者适当的处方。但制定个性化治疗方案和干预措施需要更深入地了解影响每个人肠道微生物菌群构成的因素，以超越目前的分级策略。在受到干扰后应用精确营养来改善肠道生态系统的恢复，这将从根本上取决于更好地理解稳定性和弹性的潜在机制。有了这些信息，就有可能确定哪些饮食组分、那些益生菌对不同的患者起到最佳的效果，同时还可以考虑最佳的每日摄入量。肠道微生物菌群的多样性和稳定性，以及一系列微生物之间的相互作用和宿主-微生物之间的相互作用，似乎是健康状态弹性的关键因素。如果能够预测人类肠道微生物群在受到干扰之前的恢复能力，或者是在亚健康的生态系统中恢复其本该具有的弹性，将有助于宿主健康。进一步了解微生物之间的相互作用以及微生物菌群的功能，以及其与健康和疾病相关的机制是下一步的主要研究目标。肠道微生物菌群的不健康状态同样可能具有弹性，导致慢性病的易感性增加以及对有效治疗方式的抗性。虽然均衡饮食已被认为是影响肠道微生物菌群组成的主要因素，但目前的营养建议基本上没有考虑宿主遗传学和个性化微生物群的特殊性。为了制定有意义和临床相关的饮食建议，以提高肠道微生物群的韧性，无论是在健康方面还是在疾病方面，有关与微生物菌群的研究都必须将流行病学分析与个性化营养背景下狭隘但深入的临床研究相结合。此外，非单一营养素，而是把重点放在整个饮食对肠道微生物群的影响上同样是下一步的研究重点。
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