2021AACR丨肺癌,靶向免疫治疗最新进展汇总
全文概要
靶向治疗
EGFR抑制剂
1. 贝福替尼(三代):II期,二线,ORR为64.8%,脑转移ORR为52.9%
2. 奥希替尼(三代):I/II期,针对EGFR ex20ins,ORR为0%,DCR为66.7%
3. BLU-945(四代):临床前研究,针对EGFR+(L858R)、EGFR +/T790M/C797S和 EGFR+/T790M突变
4. BLU-701(四代):临床前研究,针对EGFR敏感突变、EGFR +/C797S突变
四代ALK抑制剂
5. NUV-655:临床前研究,可解决劳拉替尼耐药,特别是G1202R突变或复合突变
ROS1抑制剂
6. NUV-520:临床前研究,可抑制关键突变D2033N,L2026M、S1986F以及G2032R
KRAS抑制剂
7. LY3537982:临床前研究,抑制活性比AMG 510、Adagrasib提高10倍以上。
免疫治疗
8. Checkmate-816研究:III期,O药+化疗 vs 化疗(新辅助),pCR为24% vs 2.2%
9. RATIONALE303研究:III期,二线,替雷利珠单抗vs 多西他赛,OS为17.2 vs 11.9个月
10. ORIENT-3研究(鳞癌):III期,二线,信迪利单抗vs 多西他赛,OS为11.79 vs 8.25个月
一项II期研究:本研究为多中心、开放、单臂II期临床研究,评估甲磺酸贝福替尼(BPI-D0316)在既往接受一代或二代EGFR-TKI治疗后产生耐药且EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。研究究由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展,全国共计51家研究中心参与,共纳入了176例受试者至50mg剂量组,290例受试者至75-100mg剂量组。75-100mg剂量组受试者先经甲磺酸贝福替尼75mg QD治疗21天作为导入期,若耐受性良好,则升高剂量至100mg QD。
不乱于心,不困于情
不畏将来,不念过
肿瘤的EGFR靶点有效率高,但是耐药问题也一直都绕不过,一代不行换三代,三代耐药怎么办?如果是获得性耐药突变,有已知的靶向药可用,比如,MET/BRAF/HER2/ALK等,可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药,这是目前研究最多的解决策略。不过,导致三代药耐药的常见原因,还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变,最著名的就是C797S突变。C797S具体又可以分为反式和顺式突变C797S反式突变的比例不高,这类患者可以尝试3代+1代药,可以维持一段时间,通常几个月后,大多数患者又会转变为C797S顺式突变。针对C797S顺式突变的患者,目前可能有效针对性的靶向药治疗方案是:EGFR单抗+ALK抑制剂。这些方法都不够有效,医生和患者真正期待的还是一个单一用药可以有效针对C797S突变的药物,比如BLU-945,一个不错的、潜在的第四代EGFR靶向药。
单剂量BLU-945足以显著抑制肿瘤生长
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BLU-701[3]
BLU-701/945区别:Blueprint Medicines公司的945和701这两个4代TKI,701主要对双突变,945对双突变和三突变;701对T790M和三突变没有抑制,945对ex19del没有抑制,对三代耐药的C797S双突变效果一般,但可以通过联合用药解决。
NUV-655[4] (Nuvalent公司开发)是一种新型的 ALK 选择性抑制剂。目前针对 ALK 阳性的 NSCLC 患者,FDA 批准入脑效果好的阿来替尼、赛瑞替尼、布加替尼以及劳拉替尼治疗,但是使用阿来替尼、赛瑞替尼或布加替尼一段时间后出现 ALK G1202R 突变而耐药,尽管患有 ALK G1202R 突变的肿瘤患者对三代 ALK 抑制剂劳拉替尼有反应,但随后许多人因出现 ALK 复合突变而复发。NUV-655可解决劳拉替尼耐药,特别是出现 G1202R 突变或复合突变 G1202R/L1196M 或 G1202R/G1269A 的肿瘤。
NUV-655已针对CNS渗透率和ALK选择性进行了优化,以改善CNS转移患者的治疗选择【在大鼠试验中,单次口服NUV-655 10mg/kg,1小时后,脑/血游离药物浓度比为0.16,脑脊液/血游离药物浓度比为1.2;与劳拉替尼相当,为0.11-0.47】,并最大程度减少与脱靶抑制结构相关TRK家族相关的CNS不良事件。
NUV-520 [5](Nuvalent公司开发)是一种新型的 ROS1 选择性抑制剂,不仅可以抑制野生型ROS1,除其他关键突变D2033N,L2026M和S1986F外,还被设计为在具有治疗抵抗力的肿瘤(包括具有普遍G2032R融合前沿突变的肿瘤)中保持活性。
此外,与结构相关的原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族相比,NUV-520已显示选择性抑制ROS1。NUV-520具有将TRK/ROS1双重抑制剂出现的与TRK相关的CNS不良事件减至最小的潜力,并为ROS1突变型患者带来了更持久的反应。【TRK蛋白在中枢和外周神经中广泛分布,如果TRK抑制剂具备较强的血脑屏障穿透能力,发生认知障碍、精神状态改变和头昏眼花等不良反应的概率较高。】
对ROS1高度选择
礼来公布了其研发的新一代KRAS G12C抑制剂LY3537982的临床前活性数据[6]。LY3537982也是共价KRAS-G12C抑制剂,在KRAS G12C突变的H23、H358肺癌细胞系中展现了较高的靶标抑制活性,IC50分别为1.04 nM和1.16 nM。 在KRAS G12C突变H358细胞中,LY3537982的抑制活性(IC50)较Sotorasib(AMG 510)和Adagrasib,至少提高了10倍以上。
在具有KRAS-G12C突变的多种异种移植或患者衍生的异种移植(PDX)模型中,LY3537982在3-30 mg/kg QD或BID下显示出明显的肿瘤生长抑制作用,甚至可使肿瘤完全消退。另外,LY3537982表现出>90%的靶标占有率,而Sotorasib和Adagrasib的靶标占有率低于70%。
不过,LY3537982强大的靶标占有率能否促进临床活性的进一步提升,仍有待临床研究确认。
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RATIONALE303研究[8]:是一项随机、开放性、多中心的全球3期临床试验(NCT03358875),旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于晚期NSCLC患者二线或三线治疗的疗效和安全性。研究纳入无驱动基因突变、接受至少一种系统性治疗(包括铂类药物)失败后的晚期NSCLC患者,按2:1随机分配接受替雷利珠单抗(200 mg IV Q3W)或多西他赛(75 mg/m2 IV Q3W)。共同主要终点为ITT人群的OS和PD-L1高表达(≥25% TC)人群的OS。
研究结果:纳入了805例患者(2:1分配),中位随访19个月时,在ITT人群中,替雷利珠单抗和多西他赛组中位OS分别为17.2个月vs 11.9个月(HR=0.64);在PD-L1高表达患者中,中位OS分别为19.1个月vs 11.9个月(HR=0.52)。中位PFS分别为4.1个月vs 2.6个月(HR = 0.64),12个月时的PFS率分别为23.3%vs 5.7%。ORR分别为21.9%vs 7.0%。
安全性:在替雷利珠单抗中,509例患者(95.3%)经历了至少一起治疗期间出现的不良事件,最常见的为贫血(28.5%)、谷丙转氨酶升高(19.9%)和咳嗽(19.5%);另外,甲状腺功能减退(7.5%)和肺炎(2.2%)为最常见的免疫介导TEAE。在多西他赛中,254例患者(98.4%)经历了至少一起TEAE,最常见为脱发(47.3%)、贫血(43.4%)和中性粒细胞减少(36.8%)。
疗效
ORIENT-3研究[9]:是一项随机对照、开放性、多中心的 III 期临床试验,旨在评估信迪利单抗对照多西他赛用于一线标准含铂化疗失败的晚期或复发性鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)的疗效和安全性。研究纳入一线含铂治疗失败、不适合进行根治性放化疗的IIIB/IIIC或IV期sqNSCLC患者,按1:1随机分配接受信迪利单抗(200mg)或多西他赛(75mg/m2)治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素包括ECOG评分(0或1)。主要终点为总生存期(OS)。
研究结果:截至2020年6月31日,研究纳入290例患者,两组各有145例。全分析集(FAS)(n=280,剔除了多西他赛组在疾病进展之前即接受免疫治疗的患者)进行疗效分析,安全性人群(n=274)中进行安全分析。两组的基线特征均衡可比。大多数患者的ECOG PS 评分为1。信迪利单抗和多西他赛的中位治疗周期数分别为8和2。
中位随访23.56个月时,与多西他赛相比,信迪利单抗明显改善患者的OS,两组的中位OS分别为11.79个月和8.25个月(HR=0.74,P=0.02489)。信迪利单抗组的中位无进展生存期(PFS)也明显改善,信迪利单抗组和多西他赛组的中位PFS分别为4.30个月和2.79个月(HR=0.52,P<0.00001),两组确认的ORR分别为25.5%和2.2%。
安全性:信迪利单抗组和多西他赛组治疗相关不良事件发生率分别为84.7%和83.1%,最常见的不良事件分别为甲状腺功能减退(18.1%)和脱发(34.6%)。信迪利单抗组(18.1%)的3级以上治疗相关不良事件发生率低于多西他赛组(36.2%)。
参考文献
[1]CT106-phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer patients:AEX20
[2]1467-BLU-945,a fourth-generation,potent and highly selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor with intracranial activity,demonstrates robust in vivo anti-tumor activity in models of osimertinib-resistant non-small cell lung cancer
[3]1262-BLU-701 is a highly potent,brain-penetrant and WT-sparing next-generation EGFR TKI for the treatment of sensitizing(ex19del,L858R)and C797S resistance mutations in metastatic NSCLC
[4]1468-NUV-655 is a selective,brain-penetrant ALK inhibitor with antitumor activity against the lorlatinib-resistant G1202R/L1196M compound mutation
[5]1465-NUV-520 is a brain-penetrant and highly selective ROS1 inhibitor with antitumor activity against the G2032R solvent front mutation
[6]1259-Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor
[7]CT003 - Nivolumab+platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable(IB-lIlA)non-small cell lung cancer in the phase 3 CheckMate 816 trial
[8]CT039 - Results from RATIONALE 303: A global phase 3 study of tislelizumab (TIS) vs docetaxel (TAX) as second- or third-line therapy for patients with locally advanced or metastatic NSCLC
[9]CT041 - ORIENT-3: A randomized, open-label, phase 3 study of sintilimab versus docetaxel in previously treated advanced/metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC)