中国临床肿瘤学会（CSCO）：乳腺癌诊疗指南 2021
最是一年春好处，2021年4月9-10日，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会在京召开，乳腺癌领域的专家、学者们齐聚首都，讨论和分享近一年来世界范围内关于乳腺癌的最新研究进展，交流科研成果，转化临床实践，共同见证《CSCO乳腺癌诊疗指南（2021版）》的更新。
《CSCO乳腺癌诊疗指南（2021版）》的更新是在基于循证医学证据，吸收精准医学最新进展，兼顾诊疗产品的可及性；是基于专家共识和经验累积，并在结合我国具体国情的原则下，对既往治疗证据进行的部分更新、对证据推荐级别进行的部分变动。
如下为2021 CSCO乳腺癌指南部分截图，完整版指南，请关注公众号，回复：乳腺癌诊疗指南 2021，获取下载链接。
本文特为读者梳理相关更新要点。
早期乳腺癌放射治疗更新要点
上海交通大学医学院附属瑞金医院 陈佳艺教授
1. 根据BIG 3-07结果，全乳大分割推荐从浸润性癌延伸至DCIS
BIG3-07/TROG 07.01的研究首次评估比较中、高风险DCIS患者保乳治疗后不同分次剂量全乳放疗，以及瘤床加量的疗效。结果显示无加量组5年无局部复发率为93%，加量组为97%（HR=0.47，95%CI：0.31～0.72， P ＜0.001）。全乳放疗常规分割与大分割，在五年无局部复发率上没有显著差异（95% vs .95%， P =0.89）。两组之间2级以上的乳房疼痛、皮肤及皮下纤维化大致相仿。
2. 全乳大分割瘤床加量也推荐采用同样的大分割（CH-BC-013Trial），部分患者可推荐全乳超大分割（FAST-FORWARD）
CH-BC-013Trial对中国早期乳腺癌保乳术后3.5周大分割放疗方案与标准6周常规分割放疗方案的有效性和安全性进行了比较。研究结果显示，大分割放疗组与常规分割放疗组相比：5年局部复发比例为1.2% vs 2.0%（HR=0.62，95%CI：0.20～1.88，非劣效P =0.017）；5年无病生存比例为93.0% vs 94.1%（HR =1.24，95%CI：0.74～2.08，P =0.422）；5年总生存比例为97.5% vs 98.0%（HR =1.20，95%CI：0.50～2.91，P =0.680）。因此，该研究结果表明，对于中国早期乳腺癌保乳术后患者，大分割放疗与常规分割放疗＋瘤床追加放疗相比，局部复发和毒性反应相似。
FAST-Forward是一项多中心、临床III期、随机、非劣效性试验，该研究比较了低分割乳腺放疗1周与3周的5年疗效和安全性。研究结果显示：1周5次放疗的复发风险并没有显著劣于3周15次的方案（HR≤1.81）；27Gy和26Gy的放疗方案与原来的40Gy方案相比，5年同侧乳腺癌复发率的绝对差异没有显著不同。1周方案的局部复发比例和5年复发率、远处复发比例和5年复发率、任何乳腺癌相关事件发生比例和5年发生率，以及全因死亡比例和5年全因死亡率均不逊色于3周方案。
3. APBI外照射技术优先推荐IMRT（FLORENCE APBI）
APBI-IMRT-Florence研究是全球首个应用调强适形放射治疗（IMRT）技术实施APBI的随机对照III期临床研究，研究结果显示在外照射技术实施下，接受APBI的患者获得了相对全乳放疗更优的安全性和美容效果。APBI组和全乳放疗组的10年IBTR分别仅为3.9%和2.6%（HR =1.57，95%CI 0.56-4.41，P =0.39）；10年总生存率分别为92.7%和93.3%（HR =0.99，95%CI 0.49-2.00，P =0.97）；在毒副反应方面，APBI显示出了相对于全乳放疗的优势APBI组的美容效果也显著优于全乳放疗组，APBI组有95.5%和4.5%的患者分别达到了优和良的医师评估美容效果，而全乳放疗组分别仅为76.%和26.9%（P=0.0001）。
4. 低危老年患者内分泌治疗下豁免放疗级别提升至IB（PRIME II 10年随访）
PRIME II研究目的是探讨对于复发风险较低的患者人群，能否减免放疗。最新研究结果显示，未接受放疗的患者，在10年后的局部复发率仍然更高（9.8% vs 0.9%），但术后放疗对其他临床结局没有显著影响。10年后，未放疗患者和放疗组患者的远处转移率（1.4% vs 3.6%）、对侧乳房复发率（1.0% vs 2.2%）和总生存率（80.4% vs 81.0%）都相似。基于这些结果，可认为对于接受辅助内分泌治疗且符合某些临床病理标准、HR阳性的局部乳腺癌老年患者，保乳手术后可以考虑不做放疗。
图1 早期乳腺癌放射治疗更新要点
乳腺癌病理诊断更新要点
河北医科大学第四医院 刘月平教授
1. 依据2019版WHO乳腺肿瘤分类对乳腺病理诊断进行更新
2. 按照2018版ASCO/CAP及2019版中国指南进行HER2判读更新，强调了HER2低表达判读
3. 按照2020版ASCO/CAP指南，对ER和PR检测进行更新，提出了ER弱阳性概念
4. 按照2021年乳腺癌Ki-67国际工作组评估指南，更新Ki-67评估，强调临床实用性
5. 增加乳腺癌PD-L1评估内容（22C3 CPS及SP142 IC的判读）
6. 增加乳腺癌新辅助治疗后病理评估内容（MP、RCB及AJCC评估系统）
图2 乳腺癌病理诊断更新要点
HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗/辅助治疗更新要点
广东省人民医院 王坤教授
1. 新辅助治疗的适应症：HER2阳性乳腺癌T≥2/N≥1
2. 新辅助治疗方案：Ⅰ级推荐TCbHP和THP
NeoSphere研究证实了TH基础上增加帕妥珠单抗可以进一步提高HER-2阳性患者pCR率。PEONY 研究验证了亚洲人群中THP方案的有效性和安全性。因此THP可以作为HER-2阳性患者的新辅助治疗方案。但临床研究设计时，THP新辅助治疗4个周期后手术，术后暂停双靶向治疗，完成3个周期FEC后再继续双靶向治疗，专家对此方案的临床可行性存有争议。
KRISTINE 研究证明TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性，TRAIN-2 研究显示与含蒽环方案相比，TCbHP方案可以获得相同的pCR率，但在中性粒细胞减少等毒性反应上明显更低。因此，术前治疗可以首选TCbHP方案。
3. 辅助治疗方案：Ⅰ级推荐AC-THP和TCbHP
专家不认可适合单靶的患者都需要考虑双靶向治疗，对于腋窝淋巴结阴性的患者，需综合其他危险因素（如肿瘤大、ER阴性、组织学3级，Ki-67高表达等），选择最佳的治疗方案。NSABP B-31/-N9831研究确立了AC-TH(蒽环联合环磷酰胺序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗）优于常规AC-T化疗。BCIRG 006确立了TCbH方案（多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗）也优于AC-T,可作为辅助治疗方案的另一个选择，该研究经10年长期随访显示TCbH和AC-TH两种方案的远期疗效相似，且TCbH方案心功能不全发生率较低，因此对于心脏安全性要求更高的患者，可以选择TCbH方案。
4. 新辅助治疗后辅助：分层治疗
图3 HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗/辅助治疗更新要点
三阴性乳腺癌新辅助治疗更新要点
北京大学人民医院 王殊教授
1. Ⅰ级推荐中新增TP方案
已有研究显示铂类可以提高三阴性乳腺癌患者术前化疗的pCR率,但由于随机对照皿期临床研究数据不多，目前并不常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌新辅助治疗，年轻、三阴性乳腺癌患者，尤其有BRCA突变时，可考虑术前采用含铂方案。
2. Ⅱ级推荐中，新增参加严格设计的临床研究，如含白蛋白紫杉醇联合PD-1/PD-L1抑制剂
KEYNOTE 522结果提示对三阴性乳腺癌患者，新辅助治疗时在TP基础上增加PD-1抑制剂可以显著提高患者pCR率，IMpassion 031研究提示，三阴性乳腺癌患者新辅助治疗中，加用PD-L1抑制剂可提高患者的pCR率，但考虑到产品适应证，目前仅推荐患者参加严格设计的临床研究。
图4 三阴性乳腺癌新辅助治疗更新要点
HER2阳性晚期乳腺癌治疗更新要点
江苏省人民医院 殷咏梅教授
1. 抗HER2单抗（H）,包括我国已上市的曲妥珠单抗、生物类似药、伊尼妥单抗
2. 适合曲妥珠单抗的患者：吡咯替尼联合卡培他滨从Ⅲ级调整为Ⅱ级
3. H治疗失败人群：Ⅱ级推荐新增奈拉替尼+卡培他滨, TKI联合化疗方案中TKI包含吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼
NALA研究显示，对于既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，奈拉替尼联合卡培他滨相较拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长PFS,成为目前多线抗HER2治疗失败后的选择之一。
4. 对于ADC药物的推荐中，尽管T-DXd未获批上市，但基于DESTINY-Breast01研究结果，指南将T-DXd的使用写进了注释中
DESTINY-Breast 01是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床研究，旨在评估DS-8201在经T-DM1治疗后进展经病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。主要研究终点是独立评审委员会评估的ORR，关键次要终点包括DCR、CBR、DoR、PFS、OS以及安全性。当前研究结果显示，在接受推荐剂量的T-DXd的184例患者中，有61%对药物有反应，包括6%的患者完全缓解和55%的部分缓解，中位无进展生存期(PFS)为16.4个月。因此专家组鼓励患者积极参与ADC药物的相关临床研究。
图5、图6 HER2阳性晚期乳腺癌治疗更新要点
激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌治疗更新要点
天津医科大学肿瘤医院 郝春芳教授
1. 未经内分泌治疗者，氟维司群调整成为Ⅰ级推荐，新增氟维司群+CDK4/6抑制剂为Ⅱ级推荐
III期FALCON研究证实，未经内分泌治疗的晚期患者，氟维司群较第三代AI延长了无疾病进展时间，差异具有统计学意义。因此，晚期一线内分泌治疗可以推荐氟维司群。
2. TAM治疗失败患者中，AI和氟维司群证据等级由1A调整为2A
在晚期乳腺癌的一线内分泌治疗中，第三代芳香化酶抑制剂较TAM延长了无疾病进展时间，提高了客观缓解率。对于绝经后、激素受体阳性晚期未经内分泌治疗的患者，或TAM辅助内分泌治疗失败的患者，晚期一线内分泌治疗推荐选择第三代芳香化酶抑制剂。
3. 非甾体AI（NSAI）治疗失败，Ⅰ级推荐中，氟维司群+CDK4/6抑制剂细化氟维司群+阿贝西利（1A）和氟维司群+帕博西利（2A），HDAC抑制剂明确为西达本胺
4. 甾体AI（SAI）治疗失败患者中，Ⅰ级推荐中，氟维司群+CDK4/6抑制剂调整为氟维司群+阿贝西利（1A）和氟维司群+帕博西利（2A）
PALOMA-3 研究结果表明，既往内分泌治疗进展（包括AI或TAM),包括辅助内分泌治疗中或停止治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者，哌柏西利联合氟维司群，较单独使用氟维司群可改善PFS,OS的改善未达统计学差异；但在既往内分泌治疗敏感的亚组中，OS延长了10个月，差异有统计学意义。
MONARCH2 研究中约有70%患者为经AI治疗进展，结论证实CDK4/6抑制剂（阿贝西利，Abemaciclib)联合氟维司群，较单药氟维司群明显延长PFS。MONARCH plus研究纳入了TAM和AI治疗失败的两组人群，研究显示，无论阿贝西利联合NSAI还是联合氟维司群均可显著改善患者PFS和ORR,基于此，NMPA批准阿贝西利联合AI作为绝经后患者的初始内分泌治疗，同时批准联合氟维司群用于既往内分泌治疗后疾病进展的患者。
临床研究已确定CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中的地位与作用，但不同类别CDK 4/6抑制剂，其作用机制、用法用量、适应证、不良反应并不完全一致，因此临床中可根据临床研究的纳入人群、患者的具体情况合理选择 CDK 4/6抑制剂及联合药物。
图7 HR阳性晚期乳腺癌治疗更新要点
三阴性晚期乳腺癌治疗更新要点
中山大学肿瘤防治中心 王树森教授
1. 若蒽环类治疗失败：II级推荐新增“白蛋白紫杉醇+ PD-1/PD-L1抑制剂（2A）”方案。III级推荐中，新增“奥拉帕利（2A）”和“化疗+PD-1抑制剂（2B）方案”，脂质体紫杉醇证据等级调整为2A；
2. 若蒽环类和紫杉类治疗失败：“艾立布林”证据等级由2B调整为2A，“白蛋白紫杉醇”证据等级由2B调整为2A，“优替德隆+卡培他滨”证据等级由2B调整为2A。
指南其他新增内容
2021 CSCO BC诊疗指南还新增了乳腺癌的治疗管理，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不良反应管理、CDK4/6抑制剂不良反应管理和西达本胺不良反应管理，同时还新增了真实世界研究、生物类似药、常态化疫情防控下乳腺癌患者管理、人工智能辅助诊疗决策等。
多项共识发布
《HER-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 2021版》更新。为了更好地规范HER2阳性乳腺癌临床合理诊疗，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，根据2016年发表的“人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识”及《CSCO乳腺癌诊疗指南》，结合近期国内外研究进展进行了更新，以供国内外同道参考。
《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》公布。由江泽飞教授牵头，我国二十余位专家共同探讨制定《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》，并已全英文发表，共识从骨转移的诊断方法、临床表现，到治疗目标与流程，以及骨改良药物临床应用原则等不同方面进行了详尽阐述，以期为我国乳腺癌骨转移患者的诊疗提供充分证据，也为临床实践治疗提供明确指导。