Immunity：又是炎症惹祸！纹状体活化的小胶质细胞释放前列腺素信号可诱发负面情感

许多神经精神疾病往往伴有中枢炎症反应，并且炎症水平与抑郁症、焦虑症密切相关。无论是抑郁症动物模型还是临床抑郁症患者均发现，系统性炎症可通过增加脑内炎性物质（IL-6、TNF-α等）的释放进而促进抑郁症发生。

小胶质细胞是中枢神经系统内固有的免疫效应细胞，对炎症具有较快的响应，并且可进一步介导炎症反应。目前已有证据提示小胶质细胞介导的炎症信号通路调节情绪相关行为，心境障碍疾病也伴有小胶质细胞激活，但是小胶质细胞如何参与炎症期间的情绪调节相关的信号通路还不清楚。

在此背景下，来自瑞典林雪平大学的研究人员于2021年01月20日在Immunity上面发文，研究纹状体小胶质细胞激活以及下游IL-6、前列腺素分子在负面情感以及炎症诱导的条件性位置厌恶中的作用。

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1. 化学遗传学激活小胶质细胞诱导小鼠负面情感产生

 

图1 激活小胶质细胞诱导小鼠负面情感产生

利用小胶质细胞特异性Cre小鼠（Cx3cr1-creER），结合特定药物激活的受体DREADDs技术，在小胶质细胞中表达hM3Dq蛋白（化学遗传学兴奋性受体），后续在饮食中添加CNO可激活小胶质细胞中的hM3Dq蛋白，进而激活小胶质细胞。

研究者发现，激活纹状体脑区的小胶质细胞可上调IL-1、IL-6以及TNF-α等炎性分子表达，并且诱导小鼠产生条件性位置厌恶以及快感缺失（糖水偏好降低）。此外，通过化学遗传学手段以及米诺环素（小胶质细胞抑制剂）抑制小胶质细胞活性可阻断脂多糖（LPS）介导的炎症引起的厌恶行为。

2.小胶质细胞激活降低纹状体中型多棘神经元（medium spiny neurons，MSNs）兴奋性

为了与研究小胶质细胞对神经元功能的影响，作者在离体脑片中，通过灌流液中孵育CNO激活小胶质细胞，利用电流钳对MSNs进行电活动记录。激活小胶质细胞可减低MSNs放电频率，同时降低膜电阻，提示K⁺离子通道开放可能在其中发挥关键作用，作者也对动作电位波形、阈值、上升时间以及幅度进行分析，排除了Na⁺电流的影响。为了进一步证明K⁺电流的作用，作者通过对后超极化等指标进行进一步分析，发现延迟整流K⁺离子通道发挥主要作用。

图2 激活小胶质细胞降低纹状体中型多棘神经元的兴奋性

3. 小胶质细胞源性的IL-6信号参与炎症诱导的条件性位置厌恶

小胶质细胞激活可增加脑内IL-6表达，而IL-6参与抑郁症病理过程。为进一步研究IL-6是否参与炎症诱导的条件性位置厌恶行为，作者构建了IL-6全敲小鼠（IL6^-/-）以及小胶质细胞特异性IL-6敲除小鼠（IL6-Cx3cr1creER），并发现无论是IL-6全敲或者小胶细胞特异性敲除，均可阻断LPS诱导的条件性位置厌恶行为，在神经元、脑内皮细胞中敲除IL-6对其无影响。

此外，在纹状体脑区直接注射IL-6可诱导小鼠条件性位置厌恶，而注射IL-6中和性抗体托珠单抗则可阻断LPS诱导的条件性位置厌恶行为。

图3 小胶质细胞IL-6信号转导与炎症引起的厌恶密切相关

4. 小胶质细胞源性的前列腺素合成和释放降低神经元兴奋性以及诱导厌恶行为产生

前面的研究结果证明小胶质细胞源性的IL-6参与小胶质细胞激活引起的厌恶行为，但是无法解释小胶质细胞激活对神经元兴奋性的影响，即介导小胶质细胞与MSNs相互作用还有其它信号分子参与。作者根据其课题组前期研究报道脑内前列腺素是炎症诱导的厌恶行为的重要调节因子，进而猜想前列腺素可能也参与了小胶质细胞激活诱导的厌恶行为。

作者首先通过免疫组化证明前列腺素合成酶COX-1在小鼠、恒河猴和人类小胶质细胞中均有高峰度的表达，即这种表达具有物种保守性。接着利用Cre-loxp系统，作者构建小胶质细胞特异性前列腺素合成酶COX-1敲除小鼠（Ptgs1-Cx3cr1creER），该转基因鼠可阻断炎症诱导的条件性位置厌恶行为。小胶质细胞合成释放前列腺素，又是如何作用于神经元呢？作者进一步发现前列腺素E2受体EP₁和EP₂在MSNs中均有表达，而 EP_1/2受体特异性拮抗剂AH6809可进一步阻断小胶质细胞激活对MSNs兴奋性的影响。

图4 前列腺素E 2介导的小胶质细胞到神经元信号转导可引起厌恶以及中棘状神经元兴奋性的降低

5. 总结

本文证实活化的小胶质细胞通过IL-6和前列腺素介导诱导负性情感的状态。这表明了靶向IL-6受体或前列腺素信号传导的方法可能在炎症，神经和精神疾病中提供新的治疗途径，这些疾病与小胶质细胞激活以及情感和情绪变化密切相关。

参考文献

Klawonn AM, Fritz M, Castany S, Pignatelli M, Canal C, Similä F, Tejeda HA, Levinsson J, Jaarola M, Jakobsson J, Hidalgo J, Heilig M, Bonci A, Engblom D. Microglial activation elicits a negative affective state through prostaglandin-mediated modulation of striatal neurons. Immunity. 2021 Jan 13:S1074-7613(20)30544-6. doi:10.1016/j.immuni.2020.12.016. Epub ahead of print.

作者：朱春婷（brainnews创作团队）

校审：Ivy/VAN（brainnews编辑部）