缓解率翻倍!抗癌家族新成员让肺癌变成“慢性病”

在传统的观点里,癌症晚期=死亡宣判,甚至有的患者直接放弃治疗,听天由命。

但是,自2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为年度科学重大突破之首以来,肿瘤免疫疗法已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一,尤其是以PD-1抗体药物为代表的肿瘤免疫治疗药物的上市,使一部分晚期癌症患者可以长期生存,轻轻松松跨过5年考验,达到临床“治愈”。但免疫治疗PD-1/PD-L1最大的局限就是单药的有效率只有20%左右,因此科学家们也在不断地寻找新的免疫检查点,而其中最有希望的当属LAG-3靶点。

不久前,Immutep公司宣布其在研的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimodalpha(efti,又名IMP321)与PD1单抗联用,在2期试验中取得积极的研究结果。在一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者时,这一组合疗法达到47%的客观缓解率(ORR)。与Keytruda单药疗法治疗NSCLC患者的缓解率只有20%相比提高不少。同时,这一组合疗法在二线治疗头颈部鳞细胞癌患者时也达到33%的ORR,而且无论患者的PDL1表达如何,该方案都可见效。

图片来源:Immutep官网

免疫治疗阻断“刹车”?

免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子,起类似刹车的作用,防止T细胞过度激活导致炎症损伤等。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性,通过过度表达免疫检查点分子,抑制人体免疫系统反应,逃脱人体免疫监视与杀伤,从而促进肿瘤细胞的生长。

T细胞表面有十几个免疫检查点,其中一部分为免疫增强位点,一部分为免疫抑制位点,共同维护内环境的免疫稳定。T细胞活性的关闭有几个免疫相关的检查点,其中研究最为热烈的当属于细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性死亡因子-1(PD-1)以及程序性死亡因子配体(PD-L1),因此只要阻断其结合位点,就可以提高免疫系统对肿瘤的杀伤作用。

其中PD-1抗体的一个优势是:患者一旦起效,就有可能长期有效。但是,这并不意味着患者一旦起效,就永不耐药。各种临床数据也都已经表明,对于大多数实体瘤患者来说,PD-1/PD-L1抑制剂只对20%-30%的患者有效。在这些应答的患者中,后续仍会有10%-15%的患者出现耐药。

LAG-3:肿瘤的另一个“免疫刹车”

作为肿瘤免疫治疗的代表,PD-1/PD-L1药物可以将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%,已经交出了一份令人满意的答卷,但仍然具有未被突破的瓶颈。而由于LAG-3和PD-1在机制上具有互补性,LAG-3抑制剂的研发也为癌症病人带来了更多的治疗选择。

LAG-3最初研究是为了寻求乙肝疫苗佐剂, 而到了2003年,研究人员发现这种受体具有很强的免疫抑制作用。当这个“信号灯”被激活时,它能够使 CD4 +和 CD8+T 细胞及时“猛踩急刹车”,大大减少这些细胞的增殖、活化及减弱整个免疫功能的发挥。而最新研究发现,FGL1-LAG-3是独立于PD-1/PD-L1的另一条肿瘤免疫逃逸通路,对于这段通路的阻断可以与抗PD-1/PD-L1治疗协同发挥抗肿瘤功效。

LAG-3主要表达在激活的T细胞和NK细胞上;LAG-3的配体,也就是犯罪的搭档,主要是MHCII(表达在抗原呈递细胞上)以及LESCtin(肿瘤细胞以及肝脏细胞上多见)。当LAG-3与它的搭档配合,就能把身体里抗癌、抗病毒的免疫细胞搞残废,让这些癌细胞逍遥法外。

图片来源:Nguyen L.T., et al (2015). “Clinical blockade of PD1 and LAG3 — potential mechanisms of action.” Nature Reviews Immunology volume15,pages45–56

因此,LAG-3抗体,阻断LAG-3与它的搭档的罪恶链接,就有可能抗癌。而Immutep公司近期公布的临床试验数据,也证实了这一点。

实验结果遍地开花,LAG-3迎来春天

所谓狡兔三窟,肿瘤细胞也非常狡猾,会通过各种方法“生存”下来。我们通过PD-1抗体只能堵住PD-1这一个“窟窿”,万一肿瘤通过其他途径躲避免疫系统追杀(比如LAG-3),只使用PD-1抗体可就不够了。

虽然LAG-3调节T细胞的免疫应答的机制并未完全明确,但是LAG-3抑制剂的临床试验已经进行的如火如荼。2013年,全球仅有一项LAG-3靶点药物的临床试验,到2019年,临床试验数量已增加到47个。而且很多的研究都是LAG-3和PD-1抗体联合用药,通过堵住肿瘤细胞生存的多个“窟窿”来观察疗效。

较早的数据来自于2017年,BMS公司在欧洲肿瘤内科年会上公布的数据。在一项称为CA224-020的1/2a期临床试验中,relatlimab(LAG-3靶向新药)和Opdivo(由BMS开发的PD-1抑制剂)构成了针对实体瘤患者的联合疗法。这些患者包括对PD-1/PD-L1免疫疗法无反应的黑色素瘤患者。结果显示,肿瘤周围免疫细胞中LAG-3表达量大于1%的患者的组合疗法的ORR(客观缓解率)是18%,而表达LAG-3小于1%的患者的ORR仅为5%。

随后BMS公司又在ASCO(美国临床肿瘤学会年会)公布了启动全球范围的II/III期临床试验的小规模临床试验数据:共有55位恶性黑色素瘤患者入组,其中近一半的患者都接受过3次及以上的治疗,包括PD-1抗体,并产生耐药。本临床试验的方案是:使用relatlimab 80mg联合PD-1抗体O药240mg,每两周一次静脉注射。

结果显示:对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说,ORR是20%;而对于LAG-3表达量小于1%的患者,ORR仅有7.1%。对于重度难治的患者来说,20%的ORR疗效实属不错了。

relatlimab 联合PD-1 部分临床结果(图片来源:BMS 2017 ASCO Presentation )

在另外一项名为TACTI-002的2期临床试验中,Eftilagimodalpha与PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)联合用于治疗头颈癌患者和不同类型的NSCLC患者。其中试验A部分队列1的患者是从未接受过Keytruda治疗的NSCLC患者,这里不考虑患者的PD-L1表达水平。试验结果表明,在这17位患者中,使用联合用药的疾病控制率达到76.5%,其中7位产生部分缓解(41.2%),另有6位患者疾病稳定。

LAG-3是医药领域最有希望的候选靶点,它的发现与崛起为肿瘤患者带来了新的希望,然而,对于LAG-3的研究,仍然有很多问题亟待解决,LAG-3在生物学功能和发挥疗效的具体机制中存在很多未知环节,仍需要更多的深入研究。也许当癌细胞免疫逃逸机制被破解的那一天,就是癌症变成"慢性病"的时刻,让我们一起期待。

责任编辑:觅健科普君
参考文献:
1.Immutep Reports Positive TACTI-002 Data. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/files/content/investor/press-release/2019/2030895.pdf
2.《中国肺癌杂志》2020年2月第23卷第2期 Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2
3.https://www.ascopost.com/issues/may-10-2016/one-third-of-patients-with-advanced-melanoma-survive-at-least-5-years-after-nivolumab-treatment/
4.Nguyen L.T., et al (2015). “Clinical blockade of PD1 and LAG3 — potential mechanisms of action.” Nature Reviews Immunology volume15,pages45–56
(0)

相关推荐