双免疫再下一城，肺癌必查基因增至6个！2020年NCCN肺癌指南更新至第六版！
随着高考结束，2020年已经过去一半。这一年对很多人来说注定是艰难且难忘的，各种大事小事不断，相当不太平。
对肺癌患者来说也是一样的。疫情对治疗和家庭收入造成了冲击，肺癌治疗领域也不断迎来诸多变革。两个月前，我们就介绍了横空出世的双免疫疗法（首个肺癌双免疫、双靶疗法来啦！2020年肺癌NCCN指南更新至第三版！），但彼时的双免疫还仅在特殊情况下使用。
如今，随着第六版NCCN肺癌指南的更新，无论是双免疫还是新兴靶向治疗，覆盖的人群都更为广泛。不要只知道盯着EGFR/ALK/PD-L1，更多患者都能用上免疫治疗和靶向治疗！
在5月获批新药中，双免疫方案是重中之重，其中，又特别是双免疫联合2周期化疗的方案。
“双免疫”是指纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合。伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）和纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）都属于免疫检查点抑制剂，并且两者具有独特的互补作用：
CTLA-4通路的作用主要发生在淋巴结部位，而PD-1通路的作用不仅发生在淋巴结部位，还在外周组织与肿瘤组织处发挥作用。
CTLA-4抗体主要作用于T细胞发育的早期，从源头上增加活化的T细胞，增强抗癌能力。而PD-1抗体则主要在T细胞的成熟后的晚期起作用，释放被肿瘤抑制的抗癌能力。
在药物联合方案中，有一个“协同效应”的概念，简单说就是“1+1＞2”，药物组合的疗效大于各药物的总和。伊匹木单抗和纳武利尤单抗就是“1+1＞2”的组合。
此前，使用伊匹木单抗常常因为副作用太大，很多患者无法耐受。通过减少剂量可以减轻副作用，但又会导致疗效不足、治疗失败，极大限制了其使用。
通过和纳武利尤单抗组合，研究人员发现，在组合方案中减少伊匹木单抗的剂量并不会导致疗效降低，还极大减轻了副作用，这正是两者产生协同效应的结果。
并且，伊匹木单抗和纳武利尤单抗均可刺激记忆T细胞的产生，而记忆T细胞正是免疫治疗长期获益、长期生存的关键。作为最早一批上市的免疫药物，伊匹木单抗治疗黑色素瘤已经“制造”了不少超级幸存者，即使是晚期依然存活10年以上。
“超长生存”是人们对双免疫疗法的一大期待，然而，这一疗法仅限于PD-L1阳性的患者。不过好在，双免疫疗法获批之后没几天，双免疫联合2周期化疗方案也同样获批。双免疫+化疗方案不受PD-L1表达限制，PD-L1表达阴性的患者也可以从双免疫方案中获益。但更重要的是，这里联合的化疗方案仅为2周期。
2周期意味着什么呢？意味着和以往的免疫+化疗方案相比，患者几乎不用受到化疗副作用的折磨，这才是真正意义上的“去化疗”。
为什么要在双免疫方案的基础上加2周期的化疗呢？因为化疗和双免疫联合再次产生了让人惊喜的“协同效应”。
免疫治疗因为起效慢，在用药早期有疾病进展的风险。不少临床试验中，使用免疫治疗的早期效果是不如化疗的，免疫组和化疗组的生存曲线存在交叉，一直到后面免疫才赶超化疗。
化疗起效速度快，在早期加入两周期化疗可以减少治疗早期疾病进展的风险。并且，化疗对肿瘤的杀伤作用还可以释放更多肿瘤抗原，从而使免疫治疗增效。
CheckMate-9LA研究显示，与化疗相比，双免疫+化疗方案显著提高了晚期非小细胞肺癌患者的中位总生存期（15.6个月 vs 10.9个月）。并且，这种生存获益在早期就表现了出来，这要归功于化疗的加入。
基于CheckMate-9LA研究的结果，NCCN指南将“双免疫+培美曲塞+顺铂/卡铂”作为转移性非鳞非小肺癌一线治疗方案的“其它推荐”；将“双免疫+紫杉醇+卡铂”作为转移性鳞状非小细胞肺癌一线治疗方案的“其它推荐”。
《2020版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》将晚期非小细胞肺癌的治疗分为两类，其中，存在EGFR突变、ALK融合阳性、ROS1融合阳性、BRAF V600E/NTRK融合，这四大基因突变的患者归为“驱动基因阳性非小细胞肺癌”，剩下的则统一归为“无驱动基因非小细胞肺癌”。
“驱动基因阳性非小细胞肺癌”首选靶向治疗，不少患者靠吃着一代又一代靶向药活过5年门槛。曾经以发病率、死亡率著称的非小细胞肺癌，变得不再那么让人绝望，很大程度上是靶向治疗的功劳。
但是，“无驱动基因”的患者并不是真的不存在驱动基因。除了常见的四大基因突变外，还有不少罕见突变，例如：MET 14外显子跳跃突变、RET基因融合、HER2、ERBB2、PIK2CA等等。目前，已经有近70%的患者可以测出基因突变，他们都是“驱动基因阳性”的。
靶向治疗相比化疗那么有优势，为什么指南只推荐了四类基因突变的治疗呢？
原因很简单，因为其它基因突变没药可用。靶向治疗的发展，除了不断开发新一代的靶向药，还包括了针对新靶点开发靶向药。此次新增的MET-14外显子跳跃突变和RET融合突变就是两个新靶点，自此，肺癌必查基因由四个变为六个。
间质表皮转化因子（c-MET）是受体酪氨酸激酶的一种，与肝细胞生长因子（HGF）可以激活下游通路，进而促进肿瘤细胞增殖、生长、迁移血管生成等。
当MET基因出现异常，就会持续激活相关信号通路，使癌细胞不断增殖和转移。MET基因异常的形式多种多样，近些年来在肺癌中最受关注的就是MET-14外显子跳跃突变。MET-14外显子跳跃突变在肺腺癌中发生率约为3%，鳞癌中约2%，但在化疗耐药的肺肉瘤样癌种则高达32%。
在5月份获批新药的文章中（FDA一口气批准了8种肺癌新药新方案），我们就介绍了FDA首个批准的MET抑制剂——卡马替尼（Capmatinib）。
基于GEOMETRY momo-1试验的研究数据，卡马替尼治疗MET-14外显子跳跃突变的患者：
在28名未接受过治疗的患者中，客观缓解率为68%，持续缓解时间为12.6个月。
在69名先前接受过治疗的患者中，客观缓解率为41%，持续缓解时间为9.7个月。
NCCN指南正是基于FDA对于卡马替尼的获批，对MET-14外显子跳跃突变的患者优先推荐使用卡马替尼，某些情况下使用克唑替尼。
其实除了卡马替尼，国产药物沃利替尼（Savolitinib）也已提交上市申请，有望成为最早国内上市的MET抑制剂。加上3月份日本上市的Tepotinib，MET-14外显子跳跃突变在短短三个月内，从“无药可用”变为三种药物可供挑选。MET-14外显子跳跃突变成为必查基因也就不奇怪了。
RET基因是一种原癌基因，在器官生长和神经发育中起到重要作用。RET基因融合突变主要存在于部分非小细胞肺癌和甲状腺乳头状癌中，与肿瘤的增殖、侵袭和迁移有关。
RET基因融合在非小细胞肺癌中大约占1%~3%，常见于年轻、不吸烟的女性患者。长期以来，由于缺乏特异性的RET靶向药，携带RET突变的肺癌患者主要通过化疗或者多靶点靶向药治疗，疗效差且副作用大。
直到5月份FDA批准了口服RET抑制剂Selpercatinib（Retevmo）用于治疗非小细胞肺癌（FDA一口气批准了8种肺癌新药新方案）。
基于LIBRETTO-001试验的数据，Selpercatinib治疗RET基因融合阳性的非小细胞肺癌患者，
客观缓解率为64％，在获得持续缓解的患者中有81%的患者持续缓解时间超过6个月。
在39名从未接受过系统性治疗的患者中，客观缓解率为85％，在获得缓解的患者中有58%的患者持续缓解时间超过6个月。
NCCN指南基于FDA对Selpercatinib的获批，对RET基因融合的患者优先推荐使用Selpercatinib，某些情况下使用卡博替尼和凡德替尼。
还是5月份，FDA还批准了阿替利珠单抗(Atezolizumab、T药)用于PD-L1高表达且EGFR/ALK阴性的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。此前，单药一线治疗仅帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）可选，这也是首个获批肺癌单药一线疗法的PD-L1抑制剂。
IMpower110研究共入组了572名初治患者，结果显示，在PD-L1高表达患者中，阿替利珠单抗单药治疗显著优于化疗。
总生存期：阿替利珠单抗组为20.2个月，化疗组为13.1个月。
无进展生存期：阿替利珠单抗组为8.1个月，化疗组为5.0个月。
客观缓解率：阿替利珠单抗组为38％，化疗组为29％。
写在最后
最近几年是抗癌药物的井喷期，MET突变从无药可用到多个药物可选择也不过3个月时间。未来还会有越来越多的罕见突变有药可用，对这些基因的检测也会成为常态。靶向治疗不再是一部分人的靶向治疗，而是绝大多数人的靶向治疗。
免疫治疗同样在快速发展。双免疫方案好就好在“去化疗”，以往的方案只在PD-L1高表达人群中有效，但加入2周期化疗就同样在PD-L1阴性患者中起效的双免疫方案无疑扩大了免疫治疗的受益人群，特别是那些无法耐受化疗的患者。
肿瘤治疗方案日新月异，真的应了那句“活到来，学到老”！从癌症的大口下劫后余生的人们，千万别忘了紧跟时代的步伐！
责任编辑：觅健科普君