PD-1低表达就要拒绝免疫治疗？K药第一个不答应！
肺癌是中国发病率最高的恶性肿瘤之一，晚期肺癌患者的五年生存率仅约5%，每年因肺癌死亡的人数达到近70万人。免疫疗法的出现，将晚期患者的五年生存期翻了3倍有余，“治愈”肺癌变得越来越可期。
目前中国获批用于肺癌免疫治疗的药物有两种，一种是纳武单抗（欧狄沃、O药），另一种是帕博利珠单抗（可瑞达、K药）。临床研究表明，并不是所有的患者都适合使用免疫治疗药。从K药的作用机理来看，K药是T细胞表面PD-1的特异性抗体，与PD-1结合后可阻断免疫细胞的抑制性信号传导，促进T细胞分化成熟，增强机体免疫细胞的肿瘤杀伤作用。因此，K药的疗效与PD-L1表达水平密切相关。而PD-L1低表达的患者能否从免疫疗法中获益？这是我们的疑问。
2019年5月4日，Tony S K Mok发表在《柳叶刀》的相关研究为我们给出了答案。为探究K药能否使PD-L1低表达患者获益以及PD-L1水平对疗效的影响，该研究在排除EGFR、ALK阳性的NSCLC患者后，入组3428名初治晚期NSCLC患者，并将入组患者分为化疗和K药两个治疗组，每个分组再按PD-L1 的表达水平进行三分段。
分段如下：
1. PD-L1 TPS≥50%（高表达分段）
2. PD-L1 TPS≥20%（中表达分段）
3. PD-L1 TPS≥1%组（低表达分段）
图1. 入组患者分组情况
从总体生存期看哪些晚期肺癌患者更适合使用K药治疗
1、PD-1的表达水平越高，患者疗效越好
在PD-L1 TPS≥50%患者中，一线使用K药组（蓝线组）的总体生存期较传统化疗组（红线组）总体生存期显著延长；同时，K药可使NSCLC患者得到更长的中位生存期，从化疗方案的12.2左右月延长到20.0个月左右。
① 在TPS≥20%分段中，K药组总体存活率高于化疗组，其中位生存期为17.7月左右，较化疗组的13.0月显著延长约4.7月；K药与化疗方案的危害比为0.77，表明免疫治疗组的死亡风险低于化疗组（Fig 2B）。
② 重头戏来了！在PD-L1低表达患者中（PD-L1 TPS≥1%组）, K药同样可以提高患者总体生存率。中位生存期方面，免疫治疗组患者中位生存期约16.7 月，而化疗组稍低，约12.1月。
综上，K药同样可以使部分PD-L1低表达的患者延长生存期。但PD-L1表达水平越高的患者，使用K药后获益的可能性越高。
2、PD-L1低表达患者使用K药可以使2年内预估生存率提高1.5倍
① PD-L1 TPS≥50%的患者中，使用K药可使2年内预估生存率明显提高，较化疗组的30%提高十五个百分点（免疫治疗组vs化疗组= 45% ：30%）。
② PD-L1 TPS≥20%的患者中，K药仍可使患者获得更长的2年预估生存率（免疫治疗组vs化疗组= 41% : 30%）。
③ PD-L1低表达患者单用K药的两年内生存率为39%，而化疗组为28%。
以上提示K药（K药）仍可提高PD-L1低表达患者的2年内预估生存率，但获益程度相对较低。此外，通过以上结果我们可以看出K药的疗效与PD-L1的表达关系较密切，PD-L1表达水平越高，患者生存期方面可能的获益就越明显。但PD-L1低表达患者采用免疫治疗作为一线方案仍然优于传统化疗方案，可以延长总体生存期，提高存活率。
该研究还显示：治疗初期K药的效果较化疗组稍差。表现为生存曲线前三分之一处红线高于蓝线，这可能与免疫治疗的滞后作用有关。化疗+免疫治疗的联合治疗方案可能对某些晚期NSCLC患者而言是最有效的治疗方案。但实际临床效果有待大规模临床试验进一步证实。
A. PD-L1 TPS≥50%组 B. PD-L1 TPS≥20%组 C.PD-L1TPS≥1%组D．PD-L1 TPS 1-49%
图2.总体生存率评估
从无进展生存期方面判断哪些患者更适用K药
1、PD-L1高表达患者使用K药可获得更长的无进展生存期
将PD-L1高表达患者分为化疗和K药两组，两者比较发现，使用K药可以使部分PD-L1高表达患者无进展生存期延长，中位生存期从6.4 月延长至7.1月。
2、PD-L1表达低的患者使用K药无进展生存期不显著
PD-L1表达≥20%的部分患者使用K药，可获得5.1–7.8月无进展生存期，而化疗方案为6.2–7.3月（如B图所示）。少部分TPS≥1%的NSCLC患者获得更长的无进展生存期，但在无进展中位生存期方面效果并不显著。
以上结果显示：K药在无进展生存期方面并没有比化疗方案显著延长。即使是在PD-L1高表达患者中，中位无进展生存期的延长效果也不超过2个月。笔者认为，PD-L1 TPS≤50的晚期NSCLC患者一线使用免疫治疗后中位无进展生存期没有长于化疗组这一现象，可能与免疫治疗的滞后效应相关，部分患者可能在药物起效前死亡或发生疾病进展，从而导致中位生存期下降。
总之，不论PD-L1的表达水平如何，K药都明确地使一部分患者获得了更长的无进展生存期。这也证实，K药是无驱动基因位点突变患者的可选项。
A. PD-L1 TPS≥50%组 B. PD-L1 TPS≥20%组 C.PD-L1TPS≥1%组
图3.无进展生存期评估
K药的不良反应少于传统化疗
试验期间患者主要出现不良反应为：甲亢、疲倦、乏力、食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、便秘、关节疼痛、皮肤瘙痒、口腔炎、脱发、三系下降及周围神经病变等。其中，一线使用K药的患者出现上述不良反应的比例明显低于采用传统化疗方案的患者。与传统化疗方案相比，K药在安全性方面具有明显优势，即便用药时间比化疗方案长，也不会增加三级以上不良事件的发生。
结论
临床研究表明K药可替代传统化疗方案一线应用于无驱动基因突变的晚期NSCLC患者，且不良反应少于传统化疗。部分研究表明K药联合化疗可以使晚期NSCLC患者的生存期进一步延长、存活率进一步提高。目前K药在中国上市获批的适应症是联合化疗，部分研究也支持免疫治疗联合化疗可能会取得更好的疗效，不过仍需大规模临床研究进行证实。虽然K药的治疗效果与PD-L1表达水平相关，PD-L1表达水平较高的患者更适用K药进行免疫治疗。但不论从是药物作用机制的角度出发，还是对该研究的数据进行分析均可发现，K药依然可使PD-L1低表达患者获益，提高总体生存期。
目前，国内已开展K药在NSCLC患者中的临床研究，相信会得到对广大患者更加有利的实验数据，有条件的患者不妨一试。此外，免疫治疗可能对TKI类药物耐药的患者亦有裨益，也期待国内相关试验的开展，为患者带来更多的希望。