克服耐药,谁是最佳的一线治疗用药?
肺癌的治疗，EGFR突变是不幸中的万幸，但耐药是浇灭这希望之火的一盆冷水。今天的我们，面对晚期肺癌，尽管有层出不穷的靶向药物，但依然不能根治的最主要的原因就是耐药。
8月19日，在2018中国肿瘤学大会上，来自中山大学肿瘤防治中心的张力教授教授做了题为《EGFR耐药的困惑》的报告。
在报告中，张力教授谈到目前很多临床试验都证明了靶向药物的缓解率（ORR）明显优于常规的化疗，无进展生存期（PFS）也明显优于常规的化疗。但是很遗憾的是，到目前为止，我们还没有看到患者总生存期的明显改变。
2017年《Science》发表的分析研究称：一线使用靶向药物，跟一线使用化疗，两者总生存期，没有太大差异。
但张力教授又提出了一个新问题，在总生存期没改变的情况下，从无进展生存期而言，也就是患者可以保持高质量生活的角度而言，我们一线应该选择哪种药物呢？随即，他打开了下面这张图。
图片来自张力教授中国肿瘤大会演讲《EGFR耐药的困惑》
因为肺癌的类型众多，有携带EGFR驱动基因的患者，也有没驱动基因的患者；耐药后有明显突变靶点（T790M阳性）的患者，也有另外的基因变异的患者。
就像所有医学问题一样，谈最佳一线治疗的前提是要明确针对的患者人群，这张图所探讨的最佳用药，其实是针对EGFR阳性的患者中由T790M突变导致耐药的这部分人群。
一代靶向药物作为一线用药
无进展生存期：19.6-23.2个月
众所周知，一代靶向药物有三种，分别是吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，这三种药物在疗效上没有明显差异，毒副作用略微不同。
从吉非替尼的IPASS研究、厄洛替尼的BR.21研究、埃克替尼的ICOGEN研究以及后续的相关研究来看，一代靶向药物对于晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期是处于9.5个月到13.1个月之间的。
当然，这个数据是中位数，也就是说一半以上的患者都可以达到这个时间。
一代药物耐药之后，如果是T790M突变导致的，那下面的选择毫无疑问就是使用三代靶向药物奧希替尼（泰瑞沙）了。根据AURA3研究，这部分患者使用奧希替尼之后的无进展生存期的中位数是10.1个月。
这样加起来，患者一共能够有19.6-23.2个月的无进展生存期。
这个方案，其实是目前我们国家大部分患者都采取的方案，因为耐药是不可避免的，一代用药耐药了，至少还有药可用。从经济角度而言，这也是相对合理的选择。
二代靶向药物达克替尼作为一线用药
无进展生存期：24.8个月
在2017年美国ASCO年会上，公布了一项三期临床试验结果：在一线治疗晚期EGFR突变的非小细胞肺癌方面，和吉非替尼（易瑞沙）相比，二代靶向药达克替尼将缓解持续时间平均延长了6.5个月，中位无进展生存期达到了14.7个月。
耐药之后的患者，再使用奧希替尼，一共可以获得24.8个月的无进展生存期。
香港中文大学临床肿瘤系主任Tony Mok医生是这项研究的负责人，他认为从无进展生存期的临床试验结果来看，达克替尼是目前效果最好的药物，应该考虑将它作为晚期EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗新选择。
很多人不知道，达克替尼并不是新药，十多年前就已经开始了相关的研究，但它在一线治疗和末线治疗非小细胞肺癌的临床试验都失败了。
达克替尼是一种不可逆的络氨酸酶抑制剂，阻断效果比一代药物更好，可以更长时间地抑制肿瘤细胞生长，但同时因为它的这一化学特性，会对患者带来更强的毒性作用，特别是皮肤和胃肠道。
所以很多专家认为，尽管达克替尼的效果更好，但副作用也更大，患者和医生在使用二代药物时要权衡利弊。
一代靶向药物和抗血管生成药物作为一线用药
无进展生存期：26.1个月
在这个方案中，联用的药物是一代TKI厄洛替尼和抗血管生成药物贝伐珠单抗，数据来自于NEJ026临床试验，结果显示患者的无进展生存期达到了16个月，同样对于耐药后出现了T790M突变的患者使用奧希替尼，这样患者的无进展生存期一共可以达到26.1个月，超过了方案二，是四种方案中无进展生存期最长的方案。
NEJ026是第一项探索厄洛替尼+贝伐珠单抗作为一线治疗用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的III期研究，在今年的ASCO上也做了相应的报告，这个研究的结论是：厄洛替尼+贝伐珠单抗的方案可以显著延长患者的无进展生存期，而且耐受性良好，可以作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者新的治疗选择。
三代药物奥希替尼作为一线用药
无进展生存期：18.9个月
非小细胞肺腺癌如果存在EGFR基因突变，一般而言都是选择方案一，但一直有一种争论——如果病人一线使用三代药物，也就是绕过一代药物，会不会更好？
这个假设有个令人纠结的问题：EGFR突变的患者中使用一代靶向药物产生的耐药的突变如果不是T790M，这部分病人就无法因为一线使用获益。
如果我们暂且不纠结这个问题的话，发布在新英格兰医学的一篇研究论文，第一次展示了对于EGFR阳性的肺癌患者，直接使用三代药物与直接使用一代药物的III期临床对比数据。
研究入组了556名肺癌患者，这些患者之前没有接受过治疗，而且都有EGFR基因的常见突变，即EGFR基因的19外显子缺失突变，或者21号外显子的L858R点突变。
研究数据表明，一线使用奧希替尼治疗的病人无进展生存期显著优于吉非替尼或厄洛替尼，无进展生存时间是18.9个月，而使用吉非替尼或厄洛替尼的无进展生存时间为10.2个月，相差了近一倍。
按照这个结果，如果患者使用方案一，其实和直接使用三代靶向药物的无进展生存期是差不多的。当然很多医生和患者还是更倾向于按照一代药物耐药后再用三代药物的顺序，因为多一种药物就多一种选择。每个患者先使用一代药物后，因为产生耐药的时间不同；但耐药之后还有三代药物，心里更踏实，从经济角度而言也更容易接受。
把这四种方案拿到台面上对比，以无进展生存期作为标准的话，方案三>方案二>方案一>方案四。但实际上我们再看一下最终的数据，差别也并不大。
张力教授《EGFR的耐药困惑》报告的最后一张幻灯片，有一句话（下图）
Before I came here I was confused about this subject. Now having listened to your lecture, I am still confused, but on a higher level.
（我来之前就对这个问题很困惑，听了报告之后，我依然很困惑，但却是从另一个更高的层面的困惑。）
肺癌耐药的困惑，远不是像今天我们的文章一样，针对EGFR阳性和T790M突变的患者，单纯从无进展生存期去考虑如何选择，我们更要综合考虑各方面因素，包括身体耐受、经济条件、基因分型、药物可及性。
张力教授说：
耐药其实就是这么一个问题，无论对于医生还是患者，我们目前或者说未来很长一段时间都会深感困惑，但是我们会一直努力，争取把它解决。
相关精彩阅读
参考文献
1.J.-C. Soria, et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer, January 11, 2018 vol. 378 no. 2
2.http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_192638.html
3.Ramalingam SS, Jänne PA, Mok T，et al。Dacomitinib versus erlotinib in patients with advanced-stage, previously treated non-small-cell lung cancer (ARCHER 1009): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12):1369-78 [3]Ellis PM, Shepherd FA, Millward M, et al. Dacomitinib compared with placebo in pretreated patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (NCIC CTG BR.26): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12):1379-88
4.Http://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2017/dacomitinib-bests-gefitinib-in-egfrmutant-nsclc