【有机】JACS：使用三(三氟乙酸)碘进行非活化四烷基硅烷的Si−C(sp3)键的化学选择性断裂
饱和的甲硅烷基团化学性质稳定，在有机合成中易于操作，可以通过氧化、卤化、交叉偶联反应转化为多种官能团。虽然芳基硅烷被广泛研究过，但烷基硅烷因其化学活性低，而在有机合成中显得默默无闻。仅有Tamao−Fleming氧化反应可以将烷基硅烷转化为对应的醇，而且该方法经常应用在复杂天然产物的全合成中。非活化的四烷基硅烷在常规的有机合成反应中通常是不活泼的，即使在Tamao−Fleming氧化反应中也是如此。三烷基硅烷基团（如−SiMe3和−SiEt3）在构建脂肪族骨架中的用途鲜有研究。如果四烷基硅烷的Si−C(sp3)键可以在温和的条件下断裂，那么将稳定的四烷基硅烷作为三烷基硅烷试剂的合成前体将变得十分具有吸引力。
Scheme 1. 非活化四烷基硅烷的Si−C(sp3)键断裂
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
非活化四烷基硅烷的Si−C(sp3)键断裂方法主要有通过强Brønsted酸、强Lewis酸或高度亲电试剂的氧化，或者通过金属铊络合物、铱催化剂等。最近，日本北海道大学的Shigeki Matsunaga和Tatsuhiko Yoshino报道了使用高价碘试剂三(三氟乙酸)碘（ITT）在温和的条件下化学选择性地断裂四烷基硅烷的Si−C(sp3)键，然后用H2O2将所得到的中间体氧化为相应的醇（Scheme 1）。相关论文发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c11645）。
反应和机理研究
Scheme 2. ITT和四甲基硅烷反应的核磁分析
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
高价碘试剂ITT具有高度亲电的性质，可以和不活泼的富含电子的共价键反应。ITT和四甲基硅烷（A）在CDCl3中，室温下可缓慢生成三甲基硅基三氟乙酸酯（Me3SiOTFA, B）和三氟甲酸甲酯（MeOTFA, D）。ITT中的I(Ⅲ)中心高度亲电，反应可能经历了亲电性的甲基转移生成甲基-λ3-碘C，然后其降解为D。
Figure 1. ITT和四甲基硅烷反应的吉布斯自由能
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了验证上述才行，作者进行了密度泛函理论计算。如Figure 1所示，ITT_I通过亲电反应，A中的甲基转移到ITT_II的I(Ⅲ)中心，然后形成Si-O键。在过渡态TS中，I(Ⅲ)中心从硅原子的背后一面获得甲基，最后生成B和C放出大量热（−61.4 kcal mol−1）。
接着，作者探究了四烷基硅烷和ITT的反应以及H2O2作用下的Tamao−Fleming氧化反应，尝试将四烷基硅烷转化为醇。癸基三甲基甲硅烷1a与ITT在CH2Cl2中室温下反应，然后经过Na2S2O3/NaHCO3水溶液处理，得到几乎定量的脱甲基中间体。该反应受立体位阻效应的影响，选择性断裂最小的烷基基团（如甲基）。中间体在H2O2和氟化物的作用下转化为对应的醇4a（entry 1），低温下ITT和1a也可以反应，如Table 1所示。其他的λ3-碘烷以及I(OAc)3未能与1a也发生反应。
Table 1. 1a的Si−C(sp3)键断裂研究
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
底物拓展
Scheme 3. 四烷基硅烷的底物范围拓展
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
该接下来，作者对四甲基硅烷的底物范围进行了拓展（Scheme 3）。除三甲基硅基（1a）外，三乙基硅基（2a）和叔丁基二甲基硅基（3a）都可以转化为羟基，收率中等到优秀。尽管Si−C(sp3)键断裂的转化率很高，但受限于硅基的立体位阻，随后的Tamao−Fleming氧化收率较低。二级烷基硅烷也可生成对应的二级醇（4b, 4c）。羰基、氰基、保护的胺、醇等官能团（1d, 1e, 2f−o）也适用，只需调节反应温度即可。易与高价碘反应的活泼亚甲基部分也能兼容反应条件（2i）。极性官能团发生了亲电性的乙基化反应，可能是因为原位生成了乙基-λ3-碘烷作为强亲电试剂，加入BF3·OEt2保护官能团可以规避烷基化反应，并且促进Si−C(sp3)键的断裂。Boc（4l）、TIPS（4m）和羟基（4p）等极性官能团均耐受该方法，Weinreb酰胺（4h）、磷酸酯（4q）、卤素（4r−4u）、含氮杂环（4v, 4w），以及结构复杂的萘啶酸（4x）及丙磺舒衍生物（4y）都可以生成产物醇。端基烯烃及富电子的芳香环不适合这种方法。将反应规模放大至5.3 mmol，4a收率依然高达85%。
应用拓展
这一反应也可以应用在复杂分子的多步合成中（Scheme 4）。1d在发烟硝酸和和浓硫酸中硝化，没有发生硅烷基或三甲基硅烷氧化，并且以93%的收率得到化合物5，然后其经ITT氧化/Tamao−Fleming氧化转化为醇6。伯醇7被NaClO2/NaClO/TEMPO氧化为羧酸8，随后发生分子内傅克酰化反应生成茚酮9，三甲基硅烷在前面的转化中没有发生反应，然后经新开发的方法转化为醇10。四烷基硅烷11经Ir催化的C-H硼化反应，然后与溴化物13发生Suzuki−Miyaura偶联反应，得到14后同样经该方法生成醇15。
总结
四烷基硅烷化学性质稳定，在有机合成中的应用很少见。作者通过高价碘试剂ITT选择性断裂其Si−C(sp3)键，所得中间体随后和H2O2发生Tamao−Fleming氧化反应，转化为对应的醇。上述反应底物广泛，而且不受极性官能团的影响，可以应用在多步反应中以合成结构复杂的分子。本研究拓展了四烷基硅烷在有机化学中的应用。