直击重点！CKD钙化防御50问（上）
近年来，在慢性肾脏病，尤其是血液透析患者中，钙化防御的发病率呈现逐年升高趋势。同时，作为一种罕见疾病，医生知晓率和公众认知度较低，导致了该疾病预后极差，死亡率较高，确诊后生存期极短。
基于此现状，来自西班牙巴塞罗那大学肾脏病和肾移植科的JOSEP-VICENT TORREGROSA和DAVID CUCCHIARI教授基于临床指南和循证医学证据编辑了《50 key questions on calciphylaxis in chronic kidney disease》,以简明清晰的形式，提纲挈领地回答了钙化防御相关的50个关键问题，以期更好地协助医生了解该疾病的发病机制及临床诊断、治疗，实现患者的及时发现、及时治疗及更好的预后。
协和麒麟医学将通过上下两期内容，与各位老师分享其中的关键信息。
01
什么是钙化防御？
钙化防御常发生在慢性肾病（CKD）的患者中，又称钙化性尿毒症性小动脉病，是由于小动脉内膜中层钙化以及纤维化和其后的血栓形成，导致皮肤缺血而引起的一类临床综合征，其特征是皮肤坏死性溃疡。
钙化防御通常发生在肾脏替代治疗的患者中（透析治疗以及肾移植治疗），但在CKD早期、甚至部分肾小球滤过功能正常的人群中也有出现（尤其是老年人或者是伴有血管疾病的患者）。
除去通常认为的骨矿物质代谢异常为主要原因外，其他一些危险因素也与其发病机制有关（下文详述）。
02
何时首次报道CKD患者的钙化防御？
CKD患者的首例钙化防御记载于1898年的Guy's医院病例报告中。
1961年Hans Selye 首次提出“钙化防御”的概念（来自希腊语“钙”和“防御”，意味着对钙刺激的反馈保护），认为甲状旁腺功能亢进或高剂量的维生素D可诱发全身超敏反应，组织在刺激性因素（创伤，局部使用铁剂，肝素等）的作用下积累过量的钙，出现局部的钙化（动物实验）。
在临床中， 1968年一名CKD伴SHPT患者的钙化性脂膜炎坏死皮肤病变首先被诊断为钙化防御。由此，CKD病人尤其是透析病人的钙化防御被相继报道。
03
钙化防御的发病率（新发）和患病率（新旧病例合计）是多少？
钙化防御是一种罕见的疾病，由于缺乏明确的诊断标准、登记系统的缺失以及大量的病例未能确诊等原因，导致总体发病率和患病率尚不确定。
德国的钙化防御登记系统表明，德国的钙化防御发病率为每年每10,000名HD病人每年发病4.2例。
最近的一份出版物统计了美国每10,000名血液透析（HD）患者中有35例发生钙化防御。据报道，HD患者的钙化防御的患病率为1-4％。
04
哪类CKD患者最有可能发展为钙化防御？
钙化防御在HD的患者中最常见。
根据德国登记系统数据，75％的病例为HD患者，10％为PD患者。然而，最近的一项研究显示PD患者的钙化防御发生率亦较高，但其中71％的PD患者此前曾接受过HD治疗。
德国钙化防御登记系统中，10％的患者处于CKD不同分期，即使仅有轻度肾功能损害也可以发生钙化防御，甚至4％患者肾功能正常。
05
钙化防御的临床特征？
钙化防御分两个阶段：a）皮下小动脉中膜的进行性钙化，和b）随即发生的血管血栓形成。两阶段顺序发生，在临床和病理上显著区分。
虽然钙化进程为在促钙化危险因素的作用下缓慢进展的，但是血栓形成通常是突然发生的（一些患者报告了引起血栓形成的触发事件）。
06
钙化防御的临床表现？
钙化防御通常表现为两种类型，可以同时发生：
第一阶段，病情隐匿且通常无症状，有时可能出现皮肤瘙痒，伴有皮肤片状红斑，死亡率大约30%。
发展迅速的第二阶段，伴有剧烈疼痛的缺血性紫癜，随后发展为皮肤破溃和坏死，死亡率约为80%。
下图分别为：北京中日医院张凌主任门诊一例钙化防御相对早期、及相对晚期的病变，局部出现了皮肤溃疡和坏死。
07
钙化防御皮损通常分布在哪些部位？
钙化防御的皮损部分通常分为远端受累和近端受累两种。
约90％的病例为远端受累，皮损部位在下肢，特别是在踝和小腿之间，也可以发生在手指、手部，甚至生殖器中也曾经报道过。
近端受累发生率较低，并且多发生在脂肪组织丰富的区域，例如躯干，大腿内侧，臀部和乳房。
另外少数患者（仅<1％）皮损部位在阴茎、视神经、胃粘膜、肺部等。
这两种模式可以同时发生。
一般来说，近端受累模式被认为比远端模式预后更差，不过也有系列报告称二者死亡率基本一致（远端70％，近端76％）。
08
钙化防御是否存在非典型表现？
虽然在大多数情况下，钙化防御发生在皮肤，但并不意味着皮肤病变是唯一表现。
事实上，小动脉的钙化和随后的血栓形成可以累及身体任何器官，因受累血管的不同引发相应器官粘膜钙化而导致缺血性病变。
例如，已经有报道由于胃粘膜坏死性溃疡引起的上消化道出血的病例。以及由于海绵体小动脉的血栓形成导致阴茎中发生钙化防御，这在某些情况下需要外科手术截断阴茎来控制病情。也有报道肺部钙化防御，视神经钙化防御，甚至累及双侧，这可能将会导致不可逆转的失明。因此，确诊疑似病例非常重要，尤其是对于具备多种高危因素的患者。
09
已知的钙化防御危险因素有哪些？
已知的风险因素可分为不可变、难以改变、和可改变的因素。
不可改变的因素包括接受肾脏替代治疗（透析龄），女性（绝经后）和高加索人种
难以改变的因素包括糖尿病和全身性炎症。
可改变因素包括肥胖，营养不良，高磷酸盐血症、高钙血症，使用高剂量的含钙磷结合剂，活性维生素D的应用，甲状旁腺功能亢进或甲状旁腺功能减退，高凝状态以及用维生素K拮抗剂抗凝。
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性别是否会影响钙化防御发生？
女性目前被认为是钙化防御的风险因素之一。（但据中日友好医院张凌主任的统计显示，近10余年门诊收治的SHPT合并钙化防御20余例中男性患病率稍高于女性）
有学者提出，女性，尤其是绝经后的女性，无论是出于基因还是激素原因（雌激素缺乏），都存在易发小血管异位钙化的倾向。
绝经期的血清雌激素水平降低与骨保护素（OPG）表达下降相关. OPG是由成骨细胞分泌的可溶性蛋白质，与RANKL（核因子激活因子κβ的受体配体）结合， 通过阻止RANKL / RANK结合，阻止NF-κβ激活。而NF-κβ是骨发育和转运的关键转录因子，且在血管钙化中具有重要作用。
在OPG缺陷的动物模型中， RANKL-RANK-NF-κKBβ轴过度活跃，可以观察到广泛血管钙化，该机制可能解释了慢性肾脏病患者中女性钙化防御的高发。
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全身性炎症是钙化防御的危险因素吗？
全身性炎症与血管钙化的进展有关。肾功能恶化，体外循环清除技术（如血液透析技术），慢性感染或并发症（如糖尿病，自身免疫性疾病）等因素会加重全身炎症。临床有报道肾功能正常但长期炎性疾病患者的钙化防御。
促炎细胞因子能够激活血管内皮，促进动脉粥样硬化以及促进血管壁平滑肌向成骨细胞转分化。另外，炎症状态可以促进血栓形成，促进钙化小动脉的急性血栓形成，引起一系列的临床症状。
胎球蛋白-α可以有效的抑制异位钙化的发展。但炎症状态可致使胎球蛋白-α的浓度降低。因此，胎球蛋白-α水平低下的HD患者钙磷血管沉积较为严重。
因此，对于钙化防御的患者，应当清除炎症因素，例如慢性或隐性感染（包括血管移植等）。
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肥胖是钙化防御的危险因素吗？
肥胖甚至BMI指数升高都可能促进钙化防御的进展。这两个因素同时影响着很多种疾病，例如糖尿病，高血压和全身性炎症。
肥胖患者的钙化防御倾向于发生在近端。部分学者提出肥胖患者脂肪组织中的慢性张力作用可以影响小动脉的血流，从而促进皮下脂肪组织缺血的发生。
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营养不良是钙化防御发生的危险因素吗？
患者营养不良可能会增加钙化防御的风险，并且病变部位倾向于远端（与肥胖患者相反）。另外，最近报导的大多数钙化防御病例也证实了其与低蛋白血症的显著相关性。
然而，尚不清楚营养不良本身是否与钙化的发病机制有直接的因果关系，因为营养不良毋庸置疑地与全身性炎症有关。但营养不良一定是皮损的不利的预后因素，因其会延长伤口的恢复时间并增强机体对感染的免疫反应。
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高钙血症/高磷血症是钙化防御的危险因素吗？
高钙血症和高磷血症是已知的钙化防御进展的危险因素。大量报导的病例观察到钙磷乘积的升高与钙化防御的相关性。然而，一些研究报告显示钙化防御仅与高钙血症相关，而另外一些研究显示钙化防御仅与高磷血症相关。
另一方面，近期的多数报导虽然仍然认为高钙血症和高磷血症是钙化防御的危险因素，但认为钙化防御与肥胖，全身性炎症，低蛋白血症（营养不良）或使用维生素K拮抗剂这些因素的相关性可能更高。
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PTH过高或过低是否为钙化防御的危险因素？
通常认为继发和三发性甲旁亢是钙化防御的重要危险因素，但近期发现甲状旁腺功能低下可能也与钙化防御的进展密切相关。然而，尚未确定PTH水平与钙化防御病理的关系。
在德国的钙化防御登记系统中，47％的报告患者的血清PTH值低于KDIGO指南推荐的范围，近期的研究也证实无动力骨病可能与血管钙化的风险增加有关。
为了降低钙化防御的风险，西班牙肾脏病学会建议,对于透析患者iPTH值理想范围是150 - 300 pg/ml，甚至500pg/ml也是可以接受的（并不是2-9倍）。
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应用活性维生素D是钙化防御的危险因素吗？
高剂量维生素D的活性代谢产物可通过促进血管平滑肌细胞的成骨转分化进而加速血管钙化，更重要的是，通过升高血磷和血钙来促进血管钙化。
帕立骨化醇或马沙骨化醇等类似物可能具有相对较少的副作用，但是这方面证据还不够确凿。因此，钙化防御患者应尽量避免使用活性维生素D类，如果已服用，建议立即停药。
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维生素K拮抗剂是钙化防御的潜在危险因素吗？
使用维生素K的拮抗剂，如口服抗凝剂（醋硝香豆素，华法林），可促进异位钙化的发生，是已知的钙化防御危险因素。
基质γ-羧基谷氨酸蛋白(matrix Gla protein，MGP)是维生素K依赖性蛋白，由血管壁的平滑肌细胞产生，阻止成骨细胞的转分化，且与羟基磷灰石晶体相互作用，从而防止钙化。MGP具有抑制钙离子在软骨、血管壁和其他软组织发生异常沉积的作用，而维生素K参与MGP的羧基化活化。最近发表的一例病例报道中大剂量静脉注射维生素K成功逆转了透析病人的钙化防御。
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高凝状态（缺乏蛋白C或S）是危险因素吗？
蛋白质C或S的缺乏导致的高凝状态可能是部分患者钙化防御发生的原因。蛋白S是一种维生素K依赖性凝血因子，参与调节活化蛋白C的抗凝血活性，形成一种快速灭活Va和Vllla因子的复合物。蛋白S缺乏时易发血管栓塞。
在使用EPO治疗贫血时，也可能通过包括降低蛋白质C和S在内的系列机制而增加血栓形成的倾向。
在血液透析患者中观察到了游离蛋白S的非连续但显著的降低，以及总S蛋白的增加。
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如何预防钙化防御？
改善高风险因素（尤其在高危患者中）可有效预防钙化防御的发生。
应当充分控制糖尿病患者的血糖，并积极防治全身性炎症; CKD所有分期的患者都应避免肥胖或营养不良;
控制骨矿物质代谢异常（包括PTH在内的各项指标）至关重要，因此，对于继发性甲状旁腺功能亢进患者，使用西那卡塞治疗可显著降低钙化防御的发生。同时，应当避免使用口服抗凝剂等维生素K的拮抗剂。
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钙化防御的临床诊断标准？
近期已有关于钙化防御诊断标准的提案，但可能仍存在一定局限性。根据该诊断标准，如果满足以下三项表现，则可以诊断钙化防御，若只满足其中两项标准，则须通过皮肤活检确诊：
i）血液透析患者,或肾小球滤过率<15 ml/min /1.73m2
ii）两个以上疼痛且无法治愈的溃疡，伴有疼痛性紫癜;
iii）溃疡部位为躯干，四肢或阴茎。
在日常临床实践中，建议主要根据临床表现诊断，并通过成像技术或活检来补充确认。
若皮损为疼痛性的坏死性溃疡，对于透析患者或肾移植受者，应建议通过影像学确认，皮肤活检可以作为补充判断，但不做强制要求；对于CKD其他分期患者，需行皮肤活检确诊钙化防御。
若为缺血性皮肤溃疡（紫色斑块或网状青斑，尚未皮肤坏死），不管CKD分期如何，均需要同时使用影像技术和皮肤活检进行确认。
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皮肤活检在诊断钙化防御中的作用？
皮肤活检可以确诊钙化防御。特别是CKD未接受肾脏替代治疗的患者，皮肤活检对钙化防御的诊断更有意义。
在疑似钙化防御难以确认的情况下，皮肤活检是一种有效的诊断方式，并且对于区分其他疾病（如糖尿病足等）尤为重要。
然而，尽管皮肤活检对于确诊的意义非常重要，但因其可能产生新的坏死病灶或旧病灶的重复感染，应避免在感染的皮损区以及阴茎的病变中活检。
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皮肤活检的操作规程？
正确的活检规程非常重要，典型的错误取样方式包括：取样部位错误、取样点临床阶段错误、取样深度不足、取样量不足、处理不当等。
取样部位应当在皮损的边缘，避开坏死组织，但距离不要太远，以免造成假阴性结果。取样时，采样深度至少为4-5mm，需要纳入皮下脂肪组织。目前推荐的最佳取样方式是皮肤穿刺活检。正确的皮肤病理学技能培训和使用组化染色鉴定钙成分，可以降低诊断的假阴性率。
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怎样解读皮肤活检结果？
典型的钙化防御组织病理模式包括：皮肤小动脉中膜或皮下脂肪的钙化，伴随血管腔纤维内膜增厚进而造成血流量降低，并可见血栓形成的迹象。
免疫组织化学中的van Kossa染色可以证实中膜的钙化，还可以用苏木精和伊红染色的方法，显示紫色即提示钙化。
更常见的模式是同时存在血管内膜钙化和血栓形成，以及内膜弹性的改变。
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皮肤超声检查是否有助于钙化防御的诊断？
超声检查因操作简单、应用广泛，可以作为钙化防御诊断的有益工具。特别是对于高度怀疑钙化防御的患者，超声提示高回声沉积及相应的阴影遮挡时可以确认皮下组织血管钙化的存在。
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放射学检查是否有助于钙化防御的诊断？
皮损部位的X线平片可以显示中/小动脉和微动脉钙化。一项多中心回顾性研究发现，软组织中出现网状钙化时诊断特异性约为90%。尤其对于禁忌行皮肤活检的病变区域（如阴茎等），X射线检查可能更有价值。
翻译：于晓崴 哈尔滨巨龙血透中心
校对：张凌 中日友好医院
本文仅供医学药学专业人士阅读