西那卡塞儿童用药：怎么用？何时用？哪些儿童适合用？
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对于儿童终末期CKD患者，继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）也是一种重要并发症，特征是血清甲状旁腺激素（PTH）浓度升高，甲状旁腺增生和血清钙、磷和维生素D等代谢紊乱。此外，也会导致CKD矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD），造成异位钙化和肾性骨营养不良，与儿童身高生长受损、骨折、贫血、左心室肥大和死亡率增加显著相关。
西那卡塞可以增强钙敏感受体（CaSR）对细胞外Ca的敏感性，从而降低血清PTH、Ca和P水平，使SHPT得到更好的管理。西那卡塞在成人患者中的有效性和安全性已得到了充分证明，然而，在儿童患者中的应用数据却相对有限，迄今为止，仅有2项RCT、9项无对照的干预性或观察性研究以及一些病例报告见诸报道。2017年，欧洲药品管理局（EMA）批准使用西那卡塞治疗标准疗法不能充分控制的3岁以上透析儿童SHPT，而FDA尚未批准其在儿童中的使用，目前还没有关于在儿科透析患者中使用西那卡塞的指南。
近期发表的一篇文章中，基于现有的证据和欧洲儿童肾脏病学会（ESPN）CKD-MBD和透析工作组（WG）以及ERA-EDTA的专家意见，研究者提出了22条关于在儿科透析患者中使用西那卡塞的管理和使用相关安全方面的实用建议，并明确标注了推荐等级（见表1）。治疗医生需仔细考虑，并根据病人的个体需要酌情调整。
启用西那卡塞前需要考虑哪些事项？
哪些患儿会从西那卡塞获益？哪些情况是禁忌症？
西那卡塞儿童治疗规程是怎样的？
儿童用药如何监测？
药物治疗无效的持续性严重继发性甲旁亢，如何治疗？
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表1. 22项西那卡塞儿童用药指导建议总结
初始使用西那卡塞前，应考虑哪些因素？
当评估儿童是否适合使用西那卡塞时，需要强调所有CKD-MBD实验室参数的复杂性和相互关联性，以磷酸盐、钙和PTH水平的持续评估为基础，共同进行临床决策。
儿科CKD-MBD的护理，应当将所有的代谢和临床异常（即代谢性酸中毒、贫血和低营养性钙摄入）都尽可能纠正。建议纠正维生素D的缺乏，使循环中的25OH维生素D水平在75-120nmol/L之间。此外，在营养上控制磷酸盐的摄入，可以使用含钙和非含钙/非铝基磷酸盐结合剂。KDOQI 2008年小儿CKD营养指南建议，从营养来源和药物中摄入的总钙量应在年龄段钙的每日推荐摄入量（DRI）的100-200%之间。
钙的摄入量可能来自饮食，或者药物（通过钙补充剂或含钙磷酸盐结合剂）和透析液。此外，活性维生素D类似物可以促进任何来源的肠道钙吸收。小儿CKD患者钙的摄入量不足可能会损害骨矿化。反之，过多的钙可能会加重钙化，对血管有害。重要的是，儿童和青少年对钙的需求量比成人高。小儿CKD的缺钙也可能进一步加重SHPT，并诱发矿化异常和继发性佝偻病，2017年KDIGO指南建议，透析儿童的血清钙水平应保持在适龄正常范围内，见表2。
表2. 不同年龄儿童参考钙水平范围及摄入量
与总钙水平相比，白蛋白校正钙不受透析患者常见的血清白蛋白水平改变的影响，但会受到酸中毒的影响。建议在有条件的情况下检测离子钙水平。
哪些患者可以从西那卡塞治疗中获益，使用禁忌症是什么？
几乎没有证据可以定义CKD儿童的最佳PTH目标水平，指南委员会提出了不同的目标，从透析前阶段的正常值到透析儿童正常上限（UNL）的1.7-9倍。同样，也没有研究确定儿童启用西那卡塞的PTH明确阈值。
儿童难治性SHPT是指通过饮食、维生素D类似物和磷酸盐粘合剂管理失败，持续的高PTH水平与高或正常高值的钙水平。SHPT进展可能导致严重的骨骼、心脏和血管并发症，如纤维性骨炎和骨钙外流，可能导致血管钙化，在儿童中很少进行甲状旁腺切除术。目前发表的数据表明，对于PTH水平>300 pg/mL的儿童透析患者，西那卡塞对降低PTH水平有一定疗效。
EMA发布的关于西那卡塞在儿科透析中应用的说明中建议，对于年龄大于3岁、SHPT无法通过标准护理疗法得到充分控制的儿童，当血清钙处于年龄规定区间的上限或以上时，应启用西那卡塞。
由于随后发生低钙血症的风险，开始使用西那卡塞治疗前的钙水平是很重要的。最近EVOLVE试验的一份报告表明，拟钙剂引起的低钙血症在成人中几乎是无害的，
儿童低钙血症的潜在症状包括肌肉痉挛、肌痛和震颤。总的来说，四项前瞻性儿科试验和一项回顾性研究表明，使用西那卡塞后，低钙血症的发生率各不相同。根据儿童研究和EVOLVE数据显示，成人在开始使用西那卡塞后，血清钙水平中位数下降0.25mmol/L，建议在儿科患者开始使用西那卡塞治疗前，血清钙水平应达到2.40 mmol/L（相当于1.2 mmol/L的离子化钙）。
在开始使用西那卡塞之前，还应基线心电图（ECG，计算校正QT，QTc）、伴随药物和其他合并症，特别是如果病人已经存在心脏并发症风险的情况下。使用Bazett公式计算的QTc>500ms是西那卡塞的禁忌情况，而QTc在450-500ms之间则需要咨询儿科心脏病专家。
治疗医生需要仔细考虑使用有可能增加QTc或影响西那卡塞代谢的伴随药物（表3）。
表3.可能影响西那卡塞治疗的伴随药物
接受抗癫痫药物治疗的受试者，在西那卡塞治疗前接受稳定剂量的抗癫痫药物，且抗癫痫药物的血药浓度达到治疗水平，可以纳入治疗范围。
2017年KDIGO指南建议，成人透析患者可以使用西那卡塞作为一线治疗SHPT药物，但目前没有证据表明西那卡塞是否可以作为儿科维持性透析患者的SHPT一线治疗。最后，即使一些研究按照EMA的建议将婴幼儿纳入其中，但目前仍推荐>3岁的儿童中使用西那卡塞。
西那卡塞儿童用药治疗规程是什么？
建议西那卡塞的起始剂量为≤0.2mg/kg/天，以干体重计算。可以口服或通过鼻胃管/胃管给药，每天一次，最好与食物一起服用或在饭后不久服用，以提高生物利用度。
根据PTH水平，在白蛋白校正血钙水平保持>2.2 mmol/L的前提下，可按0.2mg/kg/天递增，最大日剂量为2.5mg/kg（不超过180mg）。剂量滴定的间隔时间应至少为4周。
2006年欧洲儿科透析工作组建议将透析儿童的PTH水平保持在UNL的2-3倍。建议使用最小有效剂量来维持PTH水平在目标范围内，当PTH水平处于100-150pg/mL，可以减少西那卡塞剂量，当PTH下降过快，<100pg/mL，可以停用。
建议通过调整营养性钙摄入、含钙磷酸结合剂、维生素D类似物和透析液钙浓度，以及滴定西那卡塞的剂量，使血清钙水平维持在正常年龄范围内，建议当校正钙水平下降到<2.2mmol/L时减少或停止使用西那卡塞。
应如何监测接受西那卡塞治疗的儿童？
建议在开始接受西那卡塞治疗的1周内监测血清钙水平，在剂量滴定阶段每周监测一次，当维持期至少每月监测一次。
建议每月检查一次PTH血清水平。
建议将低钙血症的症状、坚持定期服用所有药物的重要性以及有关血清钙监测的说明，告知儿童及其护理人员，并提醒他们注意其他可能延长QTc间期或与西那卡塞相互作用的药物。
建议当白蛋白校正的血清钙水平<2 mmol/L和/或离子钙水平<1.0 mmol/L时，暂停使用西那卡塞。当血清钙水平恢复到正常范围高值时，可以以较低的剂量重新开始使用。
如果出现症状性低钙血症，包括麻痹、肌痛、痉挛、四肢抽搐、QT间期延长或严重的副作用，应停用西那卡塞。
表4.西那卡塞儿童用药治疗计划建议
对于接受了常规治疗和西那卡塞后仍持续严重SHPT的小儿患者，应如何治疗？
文献中没有关于常规治疗和西那卡塞后仍持续严重SHPT的小儿患者的数据。尽管如此，研究人员还是建议，在优化了西那卡塞和常规治疗（包括活性维生素D）后（至少6个月、足够剂量、排除依从性问题等），仍有严重和持续的SHPT的情况下，应考虑进行甲状旁腺切除术（C级，弱推荐）。
总结
这篇研究基于现有的证据和欧洲儿童肾脏病学会（ESPN）CKD-MBD和透析工作组（WG）以及ERA-EDTA的专家意见，提出了在儿科透析患者中使用西那卡塞的管理和使用相关安全方面的实用建议，包括起始使用西那卡塞前的考虑因素、哪些患儿可以从中受益、使用禁忌症是什么、标准治疗方案是怎样的、如何监测用药的安全性及有效性等，并明确标注了推荐等级。
对于儿童来说，血钙水平和饮食、药物的钙摄入量、以及透析液中的钙含量是非常重要的数据，需要持续记录和评估。遵循EMA的建议，西那卡塞适用于三岁以上、高钙或高正常钙水平的持续性SHPT的透析儿童。建议西那卡塞的起始剂量为低于0.2毫克/公斤/天，使用最小有效剂量将PTH维持在目标范围内。儿童和他们的照护者应该被告知低钙血症的临床症状，以及对应处理。同时，文中标注了不同年龄对应的血钙目标范围、以及相互作用的药物等。
总体来说，尽管证据相对有限，但研究人员提供了为儿科透析的医生提供了西那卡塞使用的实用指导，需要仔细考虑并根据个体患者的需要酌情调整。未来，随着更多真实世界研究和RCT的开展，证据也会进一步丰富，将更好地指导西那卡塞的儿童用药。
参考文献：
Justine Bacchetta, et al. Cinacalcet use in paediatric dialysis: a position statement from the European Society for Paediatric Nephrology and the Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorders Working Group of the ERA-EDTA [J] Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 35, Issue 1, January 2020, Pages 47–64, https://doi.org/10.1093/ndt/gfz159
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