剂量加倍，惊喜无限！奥希替尼出击，EGFR罕见突变、软脑膜转移一网打尽

肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤首位，其中约80%-85%为非小细胞肺癌（NSCLC）患者，约70%的NSCLC患者确诊时即为晚期。东亚肺腺癌患者EGFR基因突变的发生率为30%-50%，无吸烟史比例更是高达 50-60%，EGFR-TKI已经成为晚期EGFR突变NSCLC一线首选治疗方案。软脑膜转移(LM)是晚期NSCLC的一种罕见但致命的并发症，常规八项治疗效果不甚理想。近日，一个关于奥希替尼计量加倍治疗携带 EGFR罕见突变的 LM NSCLC 患者的案例让我们看到了治疗LM的新希望与新思路。

祸不单行 EGFR G719S、L861Q

双突变NSCLC，并伴脑转移

一名44岁吸烟男子，最初确诊为肾透明细胞癌，在2019年4月，接受切除右肾肿块的手术。

在手术2个月后，被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）软脑膜转移（LM）,通过脑膜活检病理学和脑脊液 (CSF) 细胞学检查，检测到患者伴有EGFR罕见突变G719S和L861R，进一步的PET/CT提示存在骨转移、双侧枕叶、肺转移。患者的治疗史见图1。

图1 患者治疗史   PD：进行性疾病；PFS：无进展生存期；NGS：下一代测序；SD：疾病稳定

2019 年 6 月，患者出现行为异常、头痛、昏迷，合并伴有颅内高压。KPS评分为 20，没有出现发烧、咳嗽或呼吸困难。磁共振成像 (MRI) 提示出现脑部病灶（图 2A），在患者的脑脊液(CSF)中观察到非典型细胞，癌胚抗原（CEA）为14.53 ng/mL。一系列诊断和指标，患者被确诊为LM。此外，免疫组织化学 (IHC) 显示 CK(+)、CK7(+)、TTF-1(+) 和 Napsin-a(+)，这表明 LM起源于肺腺癌。在肾切除手术期间收集到组织中，没有检测到EGFR突变，这进一步表明LM来自肺肿瘤。

剂量加倍 肺部病灶消失不见，

脑部病灶明显缓解

在2019年6、7月，患者接受每天一次的80 mg奥希替尼联合全脑化疗（WBRT）（36 Gy in18 fractions over 3 weeks）。通过观察，在这两个月的时间内脑部病变好转、肺部病灶明显减小（图2B）。8月时，患者癫痫发作，随后出现昏迷。医生在经家属同意后，增加了奥希替尼的剂量至每天160 mg，通过治疗，患者在2周后恢复知觉。

2019年11月复诊时，观察到肺结节明显缩小，与脑部病灶未显示明显增大（图 2C）。2020年9月，肺部病灶消失不见，脑部病灶也明显缩小（图 2D）。

图2 治疗里程碑时患者肺和脑的计算机断层扫描 (CT) 扫描和磁共振成像 (MRI)。

(A) 在开始使用奥希替尼之前。(B) 奥希替尼 80 mg QD 1个月后。(C) 奥希替尼160 mg QD 3个月后。(D）奥希替尼 160 mg QD 治疗12个月后观察到肺部病灶消退（箭头，上图）和脑部病灶（箭头，下图的持续改善。

截至提交报告日，患者PFS为12个月。令人欣慰，PFS还在不断延长，患者的生命得以持续！

案例思考

1.血脑屏障不在话下 脑转移轻松解决

对于EGFR突变合并软脑膜转移的患者，主要治疗策略包括WBRT和鞘内化疗，由于病变的位置特殊，许多患者无法接受手术，而WBRT毒性普遍较大，大大限制了治疗效率。而标准剂量的一代或二代EGFR-TKI无法穿过血脑屏障，疗效也十分有限。而第三代口服抑制剂奥希替尼，对于越过血脑屏障治疗LM显示出巨大潜力。Ⅲ期FLAURA研究显示，奥希替尼无论在治疗脑转移方面，有显著优势。对于基线合并稳定脑转移的患者，奥希替尼降低了53%的脑转移疾病进展或死亡风险（中位PFS：15.2 vs 9.6个月，HR=0.47），两组ORR分别为66% vs 43%；奥希替尼显示出显著的CNS PFS改善，降低了52% CNS疾病进展或死亡风险（中位PFS：NR vs 13.9个月）。同时奥希替尼组CNS进展事件更少，CNS新发病灶更少、因CNS有新发病灶导致的进展少，12个月CNS 进展率是对照组的1/3（8%vs 24%）。

2.双倍剂量！疗效不负众望

本案例是一个罕见的病例，患者最初表现为肾透明细胞癌，随后确诊为NSCLC并伴有LM。在脑组织活检样本中，又鉴定为罕见的EGFR G719s和 L861Q突变。患者通过每日口服两倍标准计量的奥希替尼一次，结果展现出令人惊喜的疗效！

根据一项多中心、开放标签的临床研究（BLOOM）I期数据，结果表明每天口服奥希替尼160mg显示出良好的反应可控性的安全性。试验共纳入了41例患者，皆为组织或细胞学确认为 NSCLC、明确有19del或L858R突变、脑脊液细胞学检查明确软脑膜转移、至少有 1 个可测量的软脑膜转移病灶（MRI），其LM ORR=62%（95% CI 45%-78%），DoR=15.2 个月（95% CI 7.5 个月-17.5 个月），中位 PFS=8.6 个月（95% CI 5.4 个月-13.7 个月），中位OS=11 个月（95% CI 8.0 个月-18 个月），28%的患者确认脑脊液肿瘤细胞已经完全清除。

参考来源：

Shan CG, Wang H, Lin T, Liu D, Wen L, Chen ZJ, Zhen JJ, Lai MY, Zhang L, Zou X, Hong WP, Cai LB. A non-small cell lung cancer (NSCLC) patient with leptomeningeal metastasis harboring rare epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations G719S and L861Q benefited from doubling dosage of osimertinib: a case report. Ann Palliat Med. 2021 May;10(5):5897-5901. doi: 10.21037/apm-20-2556. Epub 2021 May 8. PMID: 33977730.

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