奥希替尼耐药怎么办？WCLC 公布最新方案！
奥希替尼是第三代EGFR靶向药，疗效卓著，但奥希替尼也会耐药，耐药后的基因改变复杂，没有一个通用的解决方案，因此耐药后的治疗是难题。WCLC 2020大会公布了多个克制奥希替尼耐药的研究，包括ADC药物和联药方案，都有较好的获益。
U3-1402，各种耐药突变均有获益
我们知道奥希替尼耐药后基因改变非常复杂，但EGFR靶向药耐药后，多数非小细胞肺癌肿瘤表面HER3蛋白的表达增多，这个HER3是有潜力的治疗靶点。U3-1402（HER3-DXd）是一种新型的靶向HER3蛋白的抗体耦联（ADC）药物，这种药物可以通过抗体将化疗药物精准投放到HER3表达的肿瘤细胞内部，由内部破坏肿瘤细胞的DNA，从而引起肿瘤细胞死亡。
图一 U31402研究中不同耐药基因改变的比例
2020年ESMO大会上公布了U3-1402的I期研究初步结果，推荐扩增阶段使用剂量为5.6 mg/kg。WCLC 2020大会上公布了I期研究剂量扩增阶段的研究结果。
2020年4月30日数据截止时，57例患者接受U3-1402（5.6 mg/kg）治疗，其中56例患者可进行评估。入组患者中位抗肿瘤治疗方案数为4，51例（90%）患者既往接受了含铂化疗，中位EGFR TKI方案数为2，49例（86%）患者既往接受了奥希替尼治疗，27例（47%）患者有中枢神经系统（CNS）转移病史。中位治疗持续时间为3.5个月，中位随访时间为5.4个月。56例可评估疗效患者的客观缓解率（ORR）为25%，1例患者完全缓解，45%的患者疾病稳定，疾病控制率(DCR)为70%，中位缓解持续时间（DOR）为7个月。在28例仍在接受治疗的患者中，有6例患者仅存1个可评估肿瘤。
最常见的≥3级治疗紧急不良事件是血小板计数下降(25%)和中性粒细胞计数下降(16%)。
在不同EGFR TKI耐药基因的患者中均观察到疗效，包括EGFR C797S突变、MET扩增、HER2突变、BRAF融合、PIK3CA突变。
图二 肿瘤变化瀑布图和对应的耐药基因
虽然U3-1402对不同耐药基因变异都有疗效，但总体的客观缓解率不算高，WCLC 2020大会也公布了一项U3-1402 I期临床研究的探索性分析，旨在发掘潜在可预测疗效的生物标记物。
首先大部分入组患者都有HER3表达，第二无论是活检检测HER3表达时正在服用EGFR-TKI还是停用EGFR-TKI一段时间后再活检，HER3表达没有明显差异，似乎EGFR-TKI耐药后HER3这个通路就持续激活，不受停药时间影响，。
图三 入组患者中位HER3表达分数（3A）以及EGFR-TKI停药至活检时间与HER3表达的关系(3B)。
第三，HER3表达高低似乎与缓解率相关，客观缓解的患者HER3表达中位评分较高，而疾病稳定和疾病进展的患者HER3表达中位评分相继降低。
图四 HER3表达评分与疗效的关系
第四，治疗后第3和第6周，至少有一次ctDNA 中EGFR突变清零的患者疗效更好，客观缓解率达到42%。虽然所有接受ctDNA检测患者的ctDNA 中EGFR突变都有减少，但清零的患者中没有出现疾病进展。
图五 ctDNA中EGFR突变清零与未清零患者的疗效对比，左边为清零右边为未清零
总结，U3-1402对各种耐药基因都有疗效，包括那些非HER3相关的基因，U3-1402的疗效似乎是与HER3表达相关，表达越高疗效越好。治疗后ctDNA中EGFR突变清零可以预示良好的疗效。
目前U3-1402治疗EGFR-TKI和含铂化疗耐药患者的II期临床研究正在招募患者，研究名称为HERTHENA-Lung01，注册登记号NCT04619004。
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奥希替尼耐药后MET扩增，联合赛沃替尼有获益
赛沃替尼（旧称沃利替尼）为和黄医药开发的MET靶向药，先前TATTON研究的初步数据表明，赛沃替尼联合奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的疗效，WCLC 2020大会报道了TATTON研究两个分组的最终数据。
TATTON研究纳入先前EGFR靶向治疗耐药，继发MET扩增的患者，符合以下条件之一则定义为MET扩增：1、FISH检测结果为MET基因拷贝数（GCN）≥5或MET / CEP7比值≥2；2、NGS检测证实MET扩增；3、免疫组化结果为≥50％的肿瘤细胞中c-Met 3+。
B组为每天口服一次奥希替尼80毫克、赛沃替尼600毫克；经过方案修改后，≤55kg的患者赛沃替尼剂量降低为300 mg 。B组又细分为3个队列，分别为1）69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展；2）51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性；3）18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性。
D组为每天口服一次奥希替尼80毫克、赛沃替尼300毫克，42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者。
B组1）、2）、3）队列的ORR分别为33%、65%和67%，中位无进展生存期（PFS）分别为5.5个月、9.1个月和11.1个月；D组ORR为62%，中位PFS为9.0个月。
对于3代靶向药耐药，MET扩增的患者，后续常规治疗就是含铂双药化疗，而奥希替尼+赛沃替尼的ORR为33%，中位PFS达5个月，这个与化疗相比在伯仲之间，如果更换另外一种患者未接受过的3代靶向药，例如阿美替尼，能不能提高疗效呢？
对于一、二代靶向药耐药，且T790M阴性患者，后续常规治疗也是含铂双药化疗，奥希替尼+赛沃替尼的ORR在60%以上，中位PFS达9个月，这就比化疗好很多，有望成为患者新的治疗选择。
而对于一、二代靶向药耐药，且T790M阳性患者，奥希替尼+赛沃替尼的疗效与单药奥希替尼的历史数据相比似乎未有大的提高，当然这可能是因为既往奥希替尼单药的研究并未专门纳入MET扩增的患者，因此需要对照研究才能确定这类患者能否从联合治疗获益。
安全性方面在B组和D组分别有62％和50％的患者发生了≥3级不良事件（AEs）；分别有49％和38％的患者发生了严重的AE。对于B组和D组，AEs分别导致49例（36％）和15例（36％）患者停用赛沃替尼，以及24例（17％）和8例（19％）患者停用奥希替尼。在B组中，有7例患者死于AE，2例可能与治疗有关。在D部分，2例患者因AE死亡，都被认定为与治疗无关。赛沃替尼的安全性需要注意，即使剂量降到300mg仍然有较多患者停药。
据悉赛沃替尼于2020年7月被国家药品监督管理局纳入优先审评审批程序，目前已完成技术审评，预计2021年4季度获批用于MET 外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌治疗。
奥希替尼 + LOXO-292克制继发RET融合
Selpercatinib（LOXO-292）是一种高选择性和有效的RET抑制剂，对RET融合阳性非小细胞肺癌具有显著和持久的疗效。RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药机制之一。
WCLC 2020大会上公布了一项研究评估奥希替尼联合LOXO-292治疗奥希替尼耐药继发RET融合患者的安全性和初步疗效。纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗，58%（7例）患者接受过一代/二代EGFR-TKI治疗。奥希替尼剂量多数患者为80mg，每天一次，Selpercatinib剂量多数患者为80mg，每天两次。有1例患者因2级肺炎停药，1例患者不耐受口服药物停药。
在12例患者中，10例患者可评估，ORR为50%（5例），12例患者联合治疗的中位DOR为7.4个月（0.6-16.7个月）。在1例联合治疗达10个月的患者的ctDNA检测结果显示EGFR 19del（频率22％）和RET融合（频率0.4％），以及新出现的耐药突变：EGFR（C797S，频率0.1％）和RET基因的二次耐药突变（G810S，频率0.8％），提示RET基因异常作为耐药机制的持久性。
对于奥希替尼耐药后继发RET融合的EGFR突变患者，使用LOXO-292联合奥希替尼治疗存在持久的缓解获益。
参考资料：
1.OA03.04 - Efficacy and Safety of the Novel HER3 Directed Antibody Drug Conjugate Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd; U3-1402) in EGFR-mutated NSCLC. WCLC 2020
2.P01.04 - Dynamics of Molecular Markers in EGFR-Mutated NSCLC Patients Treated with Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd; U3-1402). WCLC 2020
3.FP14.03 - Osimertinib + Savolitinib in pts with EGFRm MET-Amplified/Overexpressed NSCLC: Phase Ib TATTON Parts B and D Final Analysis. WCLC 2020.
4.FP14.07 - Combination Osimertinib plus Selpercatinib for EGFR-mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with Acquired RET fusions. WCLC 2020
WCLC传来喜讯！奥希替尼耐药脑膜转移，达可替尼大力出奇迹！