慢性荨麻疹（上篇）：不只是皮肤病，免疫系统介导的疾病
荨麻疹（urticaria）是一种常见的疾病，黏膜小血管扩张，渗透性增加，伴随出现局部水肿和瘙痒的风团等病症，一般在 2 -24小时内消退，但反复发病并持续时间超过6周的，则定义为慢性荨麻疹（CSU）。我国有医院对院内皮肤科急诊患者做了回顾统计，发现第一位的是荨麻疹，占了39%。[1]
除了一部分患者能找到明确病因，包括外在压力、温度、感染、药物、个别食物外，暂时很多荨麻疹患者的病因还没有共识，也找不到病因。治疗荨麻疹，一线治疗手段是抗组胺药物，包括H1受体抗结剂和H1抗组胺药。近年生物药奥马珠单抗（omalizumab)特别在国外也逐渐成为主流治疗手段。奥马珠单抗是标靶药，在治疗哮喘等过敏疾病已经有不少的使用经验，可以干扰免疫球蛋白IgE与肥大细胞（mast cell）和嗜碱粒细胞(basophils)，降低免疫反应。[2] 但奥马珠单抗要几千元一针，每月可能不止注射一次…….
普通人一生中患上荨麻疹的概率高达15%- 25%，女性患上荨麻疹的概率比男性高近1倍，成人比小孩的概率高，而大部分人在30岁到50岁之间出现荨麻疹。而45%的慢性荨麻疹找不到病因（idiopathic）而可能持续长达10年。[3] [4] 而约有20%的慢性荨麻疹患者病情可以持续达20年。[5]
荨麻疹跟自免疫系统疾病的关系
1986年的临床试验，[6] 对12名慢性荨麻疹的患者，在皮肤注射自己的血清后，7名患者马上出现风团等荨麻疹有关的病征，证明荨麻疹有自免疫系统疾病的特征。有趣的是，1年后同一批患者，接受1年前的血清注射，大部分患者同样产生荨麻疹病征。而在再次接受同样的血清注射但没有产生荨麻疹病征的受试者，研究人员发现他们在这一年中已经没有再出现过荨麻疹。1991年另一项研究,[7] 将慢性荨麻疹患者的血清加进健康受试者的血淋巴细胞中，发现可以促使淋巴细胞产生组胺。综合来看，研究证明大部分自发性荨麻疹患者，自身血清中有刺激免疫系统促使荨麻疹的诱因。
我们适应性免疫系统的一个重要元素是免疫球蛋白，当中跟荨麻疹有关的有2种，IgE和IgG。IgE可以引致急性免疫反应，也就是过敏的免疫球蛋白，而IgG一般不会促使急性免疫反应，但会导致慢性自免疫系统反应。下图形象地解析引起荨麻疹“最后一公里”路径。免疫细胞中，肥大细胞和嗜碱性细胞在细胞表面，都有高亲和力IgE受体，称为FcER1，IgE会粘附在受体上，时刻检查有没有细菌等抗原出现，一旦发现就启动细胞信号产生免疫反应。慢性荨麻疹患者的已知的发病诱因，包括IgE可能对身体自身的细胞组织错误识别，导致免疫反应，也可能因为食物或环境中的假性过敏原（pseudo allergen）促使肥大细胞错误作出反应，也有可能因为患者产生对自身IgE和/或FcER1的自抗体IgG，诱发免疫反应。一旦肥大细胞或嗜碱性细胞信号被触发，肥大细胞或嗜碱性粒细胞会脱颗粒 （degranulate）和分泌组胺，引致皮肤产生风团和血管性水肿等荨麻疹病征。[3]
IgG的自抗体和IgE的过敏抗体同样可以引发荨麻疹，奥马珠单抗由于只针对IgE，所以对IgE引致的荨麻疹更有效。 2020年6月发表的对照组临床试验证明慢性荨麻疹是自免疫系统疾病。[8] 20名慢性荨麻疹患者接受奥马珠单抗治疗，当中2名是无效者，而18名对奥马珠单抗有反应的患者中，11名是早反应有效患者，7名是迟反应有效患者。分析患者对4种荨麻疹自抗体抗原（auto antibody antigen）的反应，发现50%的受试者对最少1种自抗体抗原同时有急性的IgE和慢性的IgG免疫反应。而当中迟反应患者则同时有IgE和IgG自抗体的比例较高，研究认为这可以解析为什么这些患者对奥马珠单抗反应较慢的原因（药物只对IgE有效）。
2012年以色列的一项流行病学研究，[9] 对12000名受试者进行调查，发现女性的荨麻疹患者同时患上其他自免疫系统疾病的概率更高，包括类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，1型糖尿病，乳糜泻，干燥综合症（Sjögren syndrome）等。男性的关联性则不显著。
2016年无锡市第二人民医院和上海仁济医院发表的一项病例回顾分析，[10] 检查了30例急性荨麻疹患者的血液，发现当中23例（76.7%）同时出现甲状腺功能指标异常，而且患者的甲状腺自抗体（TPO-Ab,TG-Ab）阳性率显著高于对照组，炎症指标包括C反应蛋白，中性粒细胞等都显著高于对照组。研究的结论是，病情严重的急性荨麻疹普遍存在甲状腺功能异常。
小结
荨麻疹不是简单的皮肤病，是免疫系统介导的疾病，临床上暂时只有治标的方案，而且很多时无法治标。 但荨麻疹很可能是身体给你亮的红灯，提醒了身体健康已经到达临界点需要重视，使用抗组胺类药物，就算能暂时治标，荨麻疹得到改善甚至暂时消失，但如果不彻底处理引致荨麻疹的诱因，等于把红灯按停了，但问题还没有解决。找出问题的根源，通过饮食调整，补充适当的营养素，可能可以改善慢性荨麻疹背后的健康问题，在下一篇会继续介绍。
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参考
[1] 王杰颖 连石 张海萍.(2015).急性荨麻疹与感染的关系研究进展.中华全科医师杂志,569.
[2] 孙康悦, 李建, & 陈晓红. (2015). 奥马珠单抗治疗慢性特发性荨麻疹荟萃分析. 现代医药卫生, 000(017), 2578-2582.
[3] Bansal, Ciara & Bansal, Amolak. (2019). Stress, pseudoallergens, autoimmunity, infection and inflammation in chronic spontaneous urticaria. Allergy, Asthma & Clinical Immunology. 15. 10.1186/s13223-019-0372-z.
[4] Bracken, S. J., Abraham, S., & MacLeod, A. S. (2019). Autoimmune Theories of Chronic Spontaneous Urticaria. Frontiers in immunology, 10, 627. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00627
[5] Wang, Detong & Guo, Shuping & He, Hongxia & Gong, Li & Cui, Hongzhou. (2020). Gut Microbiome and Serum Metabolome Analyses Identify Unsaturated Fatty Acids and Butanoate Metabolism Induced by Gut Microbiota in Patients With Chronic Spontaneous Urticaria. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 10. 10.3389/fcimb.2020.00024.
[6] Grattan CE, Wallington TB, Warin RP, Kennedy CT, Bradfield JW.,(1986), A serological mediator in chronic idiopathic urticaria–a clinical, immunological and histological evaluation. Br J Dermatol. (1986) 114:583–590. doi: 10.1111/j.1365-2133.1986.tb04065.x
[7] Grattan CE, Francis DM, Hide M, Greaves MW.(1991), Detection of circulating histamine releasing autoantibodies with functional properties of anti-IgE in chronic urticaria. Clin Exp Allergy. (1991) 21:695–704.
[8] Asero, R., Marzano, A. V., Ferrucci, S., Lorini, M., Carbonelli, V., & Cugno, M. (2020). Co-occurrence of IgE and IgG autoantibodies in patients with chronic spontaneous urticaria. Clinical and experimental immunology, 200(3), 242–249. https://doi.org/10.1111/cei.13428
[9] Confino-Cohen R, Chodick G, Shalev V, Leshno M, Kimhi O, Goldberg A. (2012), Chronic urticaria and autoimmunity: associations found in a large population study. J Allergy Clin Immunol. (2012) 129:1307–13.
[10] 董达科, 杨莉佳, & 潘展砚. (2016). 急性荨麻疹住院患者30例甲状腺功能回顾分析. 中华皮肤科杂志.