胃癌靶向治疗的研究进展
胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月。近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。
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抗HER-2的靶向药物
HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。
1．曲妥珠单抗（trastuzumab）：
曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）'3+'及'2+'及荧光原位杂交技术（FISH）'+'者（IHC'2+'~'3+'或FISH'+'者与IHC'-'~'+'或FISH'-'者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）。2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益。HER-FLOT、NEOHX等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。曲妥珠单抗的主要不良反应包括中性粒细胞减少、厌食、贫血、周围神经病变、腹部绞痛，极少患者出现左心射血分数下降，也有患者出现治疗相关性肺炎或呼吸衰竭。因此，对于应用曲妥珠单抗的晚期胃癌患者应定期检测血常规、血生化、心脏的射血分数及胸部CT等，若有异常应及时暂停或停止治疗。曲妥珠单抗可以改善HER-2阳性患者的生存期，且不良反应发生率较低，目前已被批准用于指定患者的一线治疗，但即使是HER-2阳性的患者仍只有50%的患者有效，耐药问题仍待解决。
注：IHC为免疫组化；HER-2为人表皮生长因子受体-2；FISH为荧光原位杂交图1 通过利用IHC和FISH技术筛选适合使用抗HER-2治疗的胃癌患者
2．其他抗HER-2的靶向药物：
拉帕替尼（lapatinib）是口服的EGFR及HER-2双受体酪氨酸激酶抑制剂。然而，拉帕替尼一线或二线应用于胃癌的关键性Ⅲ期随机对照研究（TYTAN及LOGIC试验）均以失败告终。可能与这两项试验未对患者的HER-2表达情况进行筛选有关，针对TYTAN试验的亚组分析显示，免疫组化HER-2（3+）的患者使用拉帕替尼获益明显（IHC'3+'与'1~2+'者比较，mOS 14.0个月比7.6个月，P=0.017 6）。拉帕替尼是否能改善HER-2高表达的胃癌患者的预后，还有待于进一步研究证实。
TDM-1是一种抗体偶联药物，将抗肿瘤药物与西妥昔单抗结合。但GATSBY试验结果显示，在HER-2过表达的晚期胃癌二线治疗中，TDM-1联合紫杉醇并未延长患者的中位生存期。该药物的治疗效果还有待进一步试验验证。
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抗血管生成相关靶向药物
VEGF家族通过一系列细胞通路加速肿瘤内新生血管形成，为肿瘤细胞提供充足的血供与营养。VEGF及血管内皮生长因子受体（VEGFR）在胃癌患者肿瘤组织及血浆中的表达与胃癌的侵袭性、临床分期和预后相关。目前针对晚期胃癌的抗血管生成靶向药物主要包括单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等）及酪氨酸激酶抑制剂（阿帕替尼、瑞戈非尼等）。
1．贝伐珠单抗（Bevacizumab）：贝伐珠单抗是一种抗VEGF-A单克隆抗体，通过阻断其下游相关信号通路，产生抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞生长、增殖及转移的作用。AVAGAST的Ⅲ期临床试验证实，贝伐珠单抗联合XP方案（卡培他滨+顺铂）一线用于进展期胃癌，可改善患者的中位无进展生存时间（mPFS）及客观缓解率（ORR），化疗联合贝伐珠单抗组及化疗联合安慰剂组比较，mPFS为6.7个月比5.3个月，ORR为46%比37%，但未达到主要终点mOS。亚组分析结果显示，血浆VEGF-A水平高的患者和/或神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1）水平低的患者应用贝伐珠单抗后生存期获益更明显。与贝伐珠单抗有关的不良反应包括胃肠穿孔、伤口愈合不良、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭等，不良反应可以耐受。但由于Ⅲ期临床试验结果不尽如人意，贝伐珠单抗未被批准用于临床。
2．雷莫芦单抗（Remizumab）：雷莫芦单抗是一种抗VEGFR-2的单克隆抗体，可以通过与VEGFR-2胞外结构域特异性结合，达到抑制肿瘤新生血管形成的效果。REGARD Ⅲ期临床试验结果显示，对于一线化疗后进展的晚期胃癌患者，二线应用雷莫芦单抗治疗后，患者的mOS延长（5.2个月比3.8个月，P=0.047）。RAINBOW Ⅲ期试验将一线化疗后进展的晚期胃癌患者随机分为两组，雷莫芦单抗联合化疗组的mOS较对照组（安慰剂联合化疗）延长2.2个月（mOS 9.6个月比7.4个月，P=0.016 9）。雷莫芦单抗常见的不良反应包括疲劳、胃肠道症状、高血压、骨髓抑制、蛋白尿、出血等，罕见的不良反应为动脉栓塞和腹水，不良反应发生率低于5%。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准雷莫芦单抗用于晚期胃癌的二线治疗，然而其参与胃癌一线治疗的疗效仍缺乏试验证据。
3．其他针对VEGF或VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：阿帕替尼（Apatinib）主要通过与VEGFR-2结合，抑制肿瘤血管生成，同时也可通过选择性抑制RET、c-Kit、c-Src等受体酪氨酸激酶的活性发挥抗肿瘤作用。一项将阿帕替尼单药用于二线化疗失败后的晚期胃癌患者的Ⅱ期临床试验显示，阿帕替尼单药可改善之前接受过≥2种化疗方案治疗但最终失败的晚期胃癌患者的生存期，Ⅲ期临床试验也得到了同样的结果。阿帕替尼的主要不良反应为手足综合征、高血压、蛋白尿，但安全性可控。基于上述临床试验的结果，2014年我国自主研制的小分子靶向药物甲磺酸阿帕替尼片获得批准上市，用于晚期胃癌或胃-食管结合部癌患者的三线及三线以上治疗。
瑞戈非尼（VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和c-Kit多靶点TKI）、阿西替尼（靶向VEGFR 1~3、PDGFR的TKI）、替拉替尼（靶向VEGFR 2~3的TKI）等抗血管生成的靶向药物，在临床前试验或Ⅰ/Ⅱ期临床试验中被证实对晚期胃癌有一定的作用，但仍需进一步的临床试验及相关证据来证明其安全性及有效性。
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抗EGFR的靶向药物
EGFR在胃癌中的过表达率达50%~63%，其表达程度与肿瘤侵袭性呈正相关，与分化程度及生存时间呈负相关，即EGFR高表达则胃癌患者预后差，提示EGFR可能是胃癌治疗的一个靶点。但目前抗EGFR的靶向药物的相关临床试验均未得到满意的结果。
西妥昔单抗为EGFR的单克隆抗体，通过竞争性结合阻断EGFR下游酪氨酸激酶磷酸化及细胞内信号转导途径，抑制肿瘤增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。但是Ⅲ期EXPEND临床试验中，西妥昔单抗联合XP化疗并未改善晚期胃癌患者的无进展生存时间、mOS及ORR。
帕尼单抗可通过竞争性结合EGFR，阻止其与表皮生长因子或转化生长因子α结合，从而阻断肿瘤细胞的生长。但是，帕尼单抗联合化疗用于晚期胃癌治疗的Ⅲ期临床试验大多以失败而告终。REAL-3及AGITG ATTAX3 Ⅲ期临床试验提示帕尼单抗不能提高患者的生存率，反而会增加不良反应的发生率，主要不良反应包括皮疹、腹泻、血栓栓塞等。帕尼单抗在晚期胃癌患者中的临床试验及药物开发逐渐被停止。
厄洛替尼及吉非替尼都是EGFR的TKI，可通过抑制EGFR高表达细胞中EGFR的自磷酸化，从而达到抗肿瘤的作用。但目前仅有体外或早期临床试验证实其可以降低肿瘤组织内EGFR的磷酸化水平，抑制肿瘤细胞增殖。在晚期胃癌患者中使用的有效性及安全性还有待进一步临床试验证实。
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HGF/c-MET信号通路的靶向药物
HGF/c-MET信号通路与肿瘤细胞的迁移、侵袭及肿瘤内血管形成密切相关。在胃癌患者中约有10%~15%的患者存在c-MET蛋白编码基因MET的扩增，其中约30%的患者MET高表达，且MET的表达程度与患者预后呈负相关。但目前针对该通路的靶向药物的相关Ⅲ期临床试验结果均不尽如人意。
利妥木单抗（Rilotumumab）是HGF的人源化单克隆抗体，在Ⅱ期临床试验中，利妥木单抗联合化疗能明显改善MET高表达晚期胃癌患者的预后（利妥木单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组比较，mOS：11.1个月比5.7个月，P=0.012）。但RILOMET-1及RILOMET-2的Ⅲ期临床试验均因利妥木单抗联合组死亡率过高、安全性较差被提前终止。
Onartuzumab为c-MET的单克隆抗体，在体外实验中可以通过阻止HGF与MET的结合发挥抗肿瘤作用，但Ⅲ期MetGastric试验显示，Onartuzumab联合FOLFOX6一线治疗HER-2阴性但MET阳性的胃癌患者未能改善其生存期，仅c-MET IHC 2+~3+的患者mOS提高了1.3个月，但差异无统计学意义。因此，Onartuzumab未被批准用于临床，对于c-MET高表达患者应用Onartuzumab是否有效，还需扩大样本量后进一步证实。
克唑替尼（Crizotinib）是间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和MET的双重TKI，目前已在非小细胞肺癌中被验证有效。体外实验及小鼠实验显示，c-MET阳性的胃癌患者应用克唑替尼后，肿瘤生长受到了抑制。Ⅰ期临床试验中2例c-MET扩增患者使用克唑替尼后均发现肿瘤组织缩小。
目前尚未有针对HGF/c-MET的靶向药物被批准用于临床，但Onartuzumab及克唑替尼在MET高表达患者中显示了一定的疗效，还需进一步临床试验验证其安全性及疗效。
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免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂是目前肿瘤精准化治疗的研究热点，这些药物可以恢复宿主T细胞对于肿瘤细胞的免疫杀伤作用，减弱肿瘤细胞的免疫逃逸，达到抑制肿瘤增殖和侵袭的作用。
帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）是人源化程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体，Ⅲ期KEYNOTE-059临床试验显示，帕博丽珠单抗能改善晚期胃癌患者的预后且程序性死亡受体-配体1（PD-L1）阳性及高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者效果更佳，其主要的不良反应包括腹泻、甲状腺功能亢进、结肠炎等，大多数患者为1~2级。目前，帕博丽珠单抗已被FDA批准用于PD-L1阳性或MSI-H的晚期胃癌患者的二线及以上治疗。
Nivolumab是一种抗PD-1抗体，Ⅲ期Attraction-2临床试验证实，对于二线治疗后仍然进展的晚期胃癌患者，使用Nivolumab能改善其预后（使用Nivolumab治疗者与安慰剂组比较，mOS：5.26个月比4.14个月，P<0.001）。且Nivolumab的生存获益与PD-L1表达无关。目前仅日本批准了Nivolumab用于胃癌的超二线治疗。
Avelumab是另一种全人源化的PD-L1抗体，Ⅰb期临床试验证实，Avelumab单药用于晚期胃腺癌一线治疗后维持治疗或二线治疗均可以改善患者预后。不良反应主要包括注射相关反应、恶心、肝损害等。JAVELIN、KEYNOTE-061等Ⅲ期临床试验并未发现其与化疗相比的优势，故目前尚未被批准用于临床，但由于Avelumab用药方便，且不良反应较化疗小，后续可能成为一线后维持治疗或二线治疗的一种选择。
联合免疫治疗或免疫治疗联合靶向治疗也是目前研究的热点，但目前Nivolumab联合Ipillimumab（抗CTLA-4单克隆抗体）、帕博丽珠单抗联合曲妥珠单抗虽然小幅度改善了患者的生存期，但相应联合组的不良反应明显增加，还需进一步评估联合治疗的获益程度。
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总 结
尽管近年来人们对于胃癌发病机制的了解逐渐深入，针对胃癌的分子靶向药物也层出不穷，但目前仅有少数药物被证实有效且安全，最终应用于临床。目前，对于失去手术机会的晚期胃癌患者推荐其于确诊时即进行HER-2的基因检测。对于HER-2阳性的患者可一线应用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗，而对于HER-2阴性的患者仍选择化疗。对于一线治疗后进展的患者，可对其PD-L1表达及微卫星不稳定性进行检测，对于PD-L1阳性或MSI-H的患者可选择帕博丽珠单抗治疗，其余患者可以选择雷莫芦单抗联合紫杉醇或单纯二线化疗方案。阿帕替尼、帕博丽珠单抗、Nivolumab单药可用于三线治疗（图2）。
注：ICH为免疫组化；FISH为荧光原位杂交；HER-2为人表皮生长因子受体-2；CX/CF为顺铂+卡培他滨/顺铂+5-氟尿嘧啶；PD-L1为程序性死亡受体-配体1；MSI为微卫星不稳定；MSI-H为高度微卫星不稳定
图2 美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的晚期胃癌靶向治疗方案的选择
针对胃癌的靶向治疗仍有许多问题等待解决。首先，胃癌的基因异质性导致不同患者对于同一靶向药物会有不同的反应，许多研究者认为EXPAND、REAL-3和LOGIC研究的失败可能与这些临床试验盲目地将晚期胃癌患者不加筛选地纳入有关。然而，目前对于大多数靶向药物缺乏能评估疗效的基因。其次，基于肿瘤细胞迅速增殖且基因不稳定的特点，靶向药物耐药的发生无法避免，可能的处理对策是：
（1）重新对肿瘤进行基因检测，选择新的靶向药物；
（2）选择针对不同位点的靶向药物；
（3）多靶点联合治疗；
（4）继续同一靶向药物的治疗，更换与其联合的化疗方案。但尚未有足够的证据证明上述方式的可行性。
综上所述，尽管近年来在晚期胃癌的靶向治疗方面获得了巨大的突破，但仍有许多问题等待解决。需要在胃癌的病因学、分子诊断学等领域进一步探索与研究，需要更多的临床试验来证明不同靶向药物的疗效及安全性，才能帮助每一个晚期胃癌患者选择自己最适合的治疗方案。