各国注册管理之差异

新项目推荐：3月22-24日上海-设备选型和采购策略及质量管控要点剖析1.1 药品注册的管理药品注册，是指国家食品药品监管当局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册申请包括新药申请、仿制药申请和进口药品申请及其补充申请和再注册申请。对于中国来说，境内申请人按照新药申请、仿制药申请办理，境外申请人按照进口药品申请办理。1.1.1 新药研究的特点新药从筛选、化学合成与改造、动物试验、临床研究、新药审批到最后上市一般要经历5-10年的时间。在这期间，需要企业支付巨额资金，以目前标准，约需数千万到数亿美元。而其中所支付的费用及时间的相当部分在临床研究上。上市后的药品有时也会因发现新的安全性问题而从市场撤回，使巨额研发费用付诸东流，不仅如此，有时企业还会因产品的副作用而赔付给患者巨额赔偿金（如美国默克（Merck）制药因万络（商品名Vioxx）事件直接赔偿数十亿美元）。但一个成功上市新药，往往也可以给企业带来丰厚的利润，如辉瑞（Pfizer）的品牌药立普妥（Lipitor）年销售额高达128亿美元。因此说新药研发是一项高投资、高风险、高回报的事业。目前，医药制造企业在新药研发过程中面临越来越严峻的挑战，不仅各国政府在药品上市审查愈加严格，而且还受到药品有效生命期缩短、全球性竞争等冲击，各国新药上市数量也有逐年减少的趋势。随着经济全球化的发展，医药经济也逐步全球化。为保证药品的安全、有效和质量可控，世界各国对药品的研发、生产、销售等环节进行严格管理和控制。由于各国的药管相关法规很多，而且不一致性亦高，因此，很早就有一些世界性的组织来推动法规方面的整合。如世界卫生组织 (WHO)，PIC (PharmaceuticalInspection Convention)，APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Committees)，欧盟 (EU)等。做得最好、最成功的为ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirementsfor Registration of Pharmaceuticals for Human Use)，目前以发布药品研发、注册和GMP指南数十个，对国际药品研发、注册和GMP管理标准的统一产生了积极和重要的影响。除ICH三方欧、美、日外，中国、加拿大、澳大利亚、印度、WHO、APIC、PIC等主要国家和国际组织均等效或选择采用ICH的各种标准和指南。1.1.2 原料药目前，世界上对原料药实施注册许可制度只有中国。美国对原料药进口采取严格实施查验登记；欧盟各国在Generic API（通用名药原料药）上，亦有强制要求须持有CEP (Certification of Suitability of Monographs of The EuropeanPharmacopoeia，欧洲药典适应性证书)。2005年4月，日本药事法进行了大幅调整，并引进MF（Master File）制度，参照美国和欧盟对原料药进行严格管理，实施原料药工厂现场GMP核查制度。其他国家，则未有非常严谨的查验登记，官方亦未见有正式要求。但是客户有时(尤其在购买量稍大时)即会要求供应者须有CEP证书, 甚至须对工厂进行GMP核查。因此整体来说，世界各国对原料药输入将来一定会硬性要求需要查验登记。有关原料药GMP法规在ICH的努力下已有整合，在查验登记方面，欧美日主要参考ICH的原料药GMP法规。1.1.3 药品制剂目前，各国对药品制剂有严格的准入制度，并制定了相关法规加以约束。我国一些企业在亚、非和拉丁美洲有注册和出口，近些年来也逐渐突破发达国家的药品制剂注册关，一些产品，特别是非专利药，已经在美国和欧洲国家注册成功。在原料药出口方面，已经有不少原料药厂通过国外的注册认证，但也有不少产品未能通过注册认证而只能以国外原料药生产商的上游原料的身份出口。中药出口突破发达国家的药品注册认证难度就更大，主要只能以天然产品、膳食补充剂和功能食品等名义出口。总的说来，国外的药品注册认证、特别是发达国家的注册认证，仍是我国医药产品扩大出口必须跨越的环节与障碍。近年来，专利到期、新品种匮乏和药品降价使跨国医药企业收入缓增，而能源及原材料涨价、环保要求、管理及人工成本又促使跨国医药企业成本增长，最终对跨国企业的利润增长形成巨大压力。专利药到期正成为推动国际医药产业格局变化的重要因素之一，将深刻改变国际医药市场的版图。为此，跨国医药企业纷纷剥离非核心业务，基于自身需要，主导和推动了医药产业国际分工和产业转移。对于中国企业来讲，积极采取策略，大力发展通用名药（又称非专利药）制剂产品的出口，同时承接国际药品制剂企业OEM（委托加工），将是中国企业的现实选择。目前，我国已有浙江海正、华海、京新药业等企业多个产品在欧盟和美国注册成功。1.1.4 传统草药产品对于传统草药产品，目前世界各国草药管理法规不同，从原料来源、半成品/产品/药品、生产、品质管控均有不同的定义，统一的管理法规是未来的趋势。目前全球共有已有140多个国家和地区开设了中医医疗机构，总数已达8万多家，有20余万从业人员，每年有30%的当地人和70%以上的华人接受中医药服务；我国先后在47支援外医疗队中派出中医药技术人员400余人次；来华接受中医药医疗保健服务的人数逐年增加，全球约有1/3的人接受过针灸、按摩、中草药等中医传统疗法诊治；中药产品已出口到160多个国家和地区。近几年，欧盟、美国和加拿大纷纷出台政策，2004年欧盟出台了《传统草药注册指令》，对有一定使用年限、安全性好的传统草药实施注册管理，目前已有德国、英国等多个国家的产品进行了注册，但由于对法规的认识、了解与教育不够，企业的注册积极性不高，加上对注册的要求、难度、周期和注册费用的畏惧，至今我国药厂拿到注册批文的品种寥寥。美国于1994年通过了《膳食补充剂健康教育法案，94 DSHEA》，解决了我国出口中成药在美国的法律定位问题，FDA并于2004年公布了《植物药注册指南》，对提取物类产品注册进行规范；加拿大也于2004年实施生效了《天然健康产品管理法规，NHPRs》，将中药纳入天然药品进行管理。WHO是积极推动中医药发展的世界组织，分别于1999年、2002年、2007年和2009年发行了《药用植物专论》(Monographs on Selected Medicinal Plants)第1卷、第2卷、第3卷和第4卷。1.2 主要差异对比分析各国对药品上市销售均采取了非常严格的注册管理，注册的具体程序各不相同，但目标只有一个，就是在各国国情下，尽最大努力确保本国公民用药的安全、有效和质量。目前，除了欧美日等发达国家，我国是少数强制实施药品生产GMP管理的国家之一。我国与欧美日等主流国家相比，主要在注册文件格式、申报程序、注册产品分类等方面有着不同。CTD（药品注册通用技术文件）作为美欧日三方人用药注册统一的文件格式，十分注重研究结果表述的具体化和规范化。1.2.1 注册申报资料差异（一）欧盟新药注册特点欧盟新药注册申请是一次申请一次批准形式，在新药注册申请的CTD申报资料中应包括临床研究在内的所有申请文件和资料。欧盟进行新药临床研究，虽然需要相关学术及伦理委员会的同意，但不需要主管药品行政部门的批准。（二）中国新药注册特点我国新药的申请分为新药临床和新药生产两次申请和审批（两报两批），即要求申请人按照相关规定完成新药临床前研究。经CFDA审批获得新药临床研究批件，再完成新药临床研究，经CFDA审批获得药品注册批件，批准新药生产和上市。在我国，新药研究需要一次性完成申报临床研究的所有药学、药效学、毒理学等资料，待CFDA批准后才能进行临床试验。美国FDA则要求提交临床研究申请后，就可进行初始的临床试验，并根据临床进展情况和阶段的不同来决定补充哪些试验研究资料和数据。1.2.2 产品申请注册分类不同美国、欧盟和日本对化学药品的注册分为新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）。各国对生物制品的管理一般采取较为严格的上市许可制度。对于草药产品，美国主要按照植物药进行注册管理，一些使用年限较长、安全性较高的草药产品按照OTC药品采取减免注册的管理模式；欧盟传统草药药品可以采用简化注册申请，简化申请资料项目，非传统草药药品则需按CTD要求报送全部申请资料项目；日本对草药产品分为汉方药和生药制剂，汉方药的组方仅局限于《伤寒杂病论》210个经典方，对于生药制剂则参照新药申请管理，极少有免做临床试验的案例，申请费用也比较高。按照2007年10月1日起实施的《药品注册管理办法》（局令第28号），我国将药品注册分为中药与天然药物，化学药品和生物制品三大类别，其中，中药和天然药物项下细分为9类产品，化学药品项下分为6类产品（CFDA2016年4月最新药品注册分类，将化学药分为5个类别），生物制品项下分为15类产品，不同的类别有不同注册管理模式，对申报资料的要求也不尽相同。1.2.3 申报资料结构和内容1.2.3.1 ICH申报文件格式要求按ICH CTD要求，美国、欧盟和日本的新药申报资料须按模块1-5的格式申报，对申请文件编写规范的要求较为严格，对草药药品质量研究的要求极为严格，几乎完全等同于化学药品。模块1-5分别为：地区性行政管理资料，研究内容概要和综述，质量研究报告，非临床研究报告，临床研究报告。模块1有地区特异性，模块2-4则是在各地区相同、统一的。其中，模块1明确要求按相关格式要求提供内容详实的'产品特性概要（SPC）' '专家资料' '环境风险评价' '孤儿药品市场独占性的相关资料'四部分文件内容，而国内申请尚未要求提供此类相关内容的文件或资料。模块1对于药品标签和包装说明书的格式和内容均有严格要求，并要求提供平面设计样稿、实际印刷样品及其可读性测试说明。模块3中将原料药和药品（制剂）分开，分别提供资料。欧盟规定提取物可以实现专业化生产，通过控制提取物的质量可以更加有效的控制药品的质量。这样更适合于工业化生产和药品质量的控制，值得我国借鉴。CTD非常重视辅料的兼容性和灭菌方式的研究，要求提供辅料的兼容性和灭菌方式的研究资料。对生产工艺的关键环节和中间体的控制也非常重视，要求提供控制方法、标准及其研究资料，并制定关键步骤和关键点。同时，在生产工艺中要求提供设备名称及其型号。CTD的稳定性试验与我国有较大的区别，除要求进行常温放置稳定性试验外，还要求进行强制降解、应激状态和光影响等试验，必要时还要求进行半衰期讨论；同时，要求产品批准后进行进一步的稳定性试验，并提出对稳定性的承诺。CTD对非临床研究报告的内容要求与我国天然药物注册中的相关内容要求有一定的差异，CTD在药理学、药代动力学和毒理学三方面对药物的有效性和安全性做出一个更为全面、合理的评价。药理学方面，CTD要求提供次要药效学和药物相互作用药效学的研究内容。CTD对于临床综述、概要和研究报告的内容和形式均做出了明确的规定，对所有相关药品的生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性以及临床实践中药品使用的优势和风险评价等方面都提出了详尽的要求。在生物药剂学方面，CTD要求不仅要提供体内外剂型性能、生物利用度（BA）、相对生物利用度、生物等效性（BE）研究报告，还要提供体外-体内相关性研究报告；在临床药理学方面，CTD不仅要求提供药动学、药效学研究报告，还要求提供免疫原性研究、临床微生物学研究或其他类药品特殊PD研究的结果和含义；在评价利益和风险方面，不仅要全面评价药品针对某一临床适应症的治疗中所处的地位，还要讨论该药品对于其他未服药个体存在的风险。1.2.3.2 中国申报资料格式要求1、中药、天然药物注册申报资料要求我国中药、天然药物注册申报资料分四大部分：综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料和临床实验资料；采用编号1-33的联号方式。其中，综述资料部分包括6个项目，编号为1-6；药学研究资料包括12个项目，编号为7-18；药理毒理研究资料包括10个项目，编号为19-28；临床实验资料包括5个项目，编号为29-33。2、化学药品注册申报资料要求关于我国化学药品注册申报资料的要求，我们不再详细赘述，请参考CFDA本月初发布的最新文件80号文。3、生物制品注册申报资料要求生物制品的申报项目资料要求为：综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料、其他五部分，同样采用编号1-38项。其中，综述资料部分包括6个项目，编号为1-6；药学研究资料包括9个项目，编号为7-15；药理毒理研究资料包括12个项目，编号为16-28；临床实验资料包括5个项目，编号为29-33；其他包括5个项目，编号为34-38。1.2.4 申报程序差异1.2.4.1 美国的新药申请新药临床研究申请(IND)：一个新药当决定进入临床试验时,则要向FDA提交新药研究的申请,同时报送所有研究资料。FDA在收到IND以后,在一个月内必须给予答复。如果申请人在一个月内得不到FDA的答复，即表示已经批准进入人体试验,可自动进入临床研究。新药申请(NDA)：新药在三期临床试验结束后，申请人就可以向FDA进行新药申请。在申请人提交NDA之前，FDA新药审评部门通常会和申请人举行一次会议，在会议上申请人提交临床试验的概述报告，让FDA及评审人员了解所申请新药的NDA格式和内容。新药申请的审评程序包括申请书的受理、新药技术审评、现场考察、通知审评结果、双方的交流（中期会议、审评终结会议和其他会议）等。1.2.4.2 欧盟的新药申请1、药品审评程序欧盟将药品上市申请程序分成四种，即'集中申请程序（CP）' '非集中申请程序（DCP）' '互认申请程序（MRP）'和'成员国申请程序（NP）'。前三种程序是基于欧盟统一法规要求或成员国之间的'互认协议（MRA）'为减少申请人的重复申请负担、消除成员国之间的上市核准结果互不承认和药品贸易的障碍为目标的，一个药品无论哪一个申请程序获得批准,根据法规要求或互认协议规定，有关成员国必须承认这种核准结果,并允许该药品在本国上市。2、新药上市申请'新药'申请多属'集中审评程序（CP）'。申请递交确认后,即启动集中审评程序。在审评中，人用药品委员会（CHMP）不仅对集中审评的上市许可申请/变更出具意见,还对欧盟成员国间在发生以下问题时，进行协调并提出意见：在'非集中程序（DCP）'和'互认程序（MRP）'中，一个成员国出于公众健康风险的原因不认可DCP程序中'主审成员国（RS）'或MRP程序中原审成员国的上市许可；对任一产品在成员国决定出现分歧；在涉及共同体利益的特殊情况下；在为保护公众健康而考虑是否授予、暂时或撤消许可的情况下。1.2.4.3 日本的新药申请在日本，新药申请报告报厚生劳动省，技术资料由'药品和医疗器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）'受理和审查。一般情况下先进行实验资料可信性审查及实验研究的规范性（GLP/GCP）检查。当实验资料数据及实验条件得到确认后，PMDA方进入实质性技术审查。PMDA新药审查程序包括以下几个步骤：在开始对申报资料技术审查前，先与申报者面谈；然后进行技术审评，形成审查报告；召开审查意见协调会，各专家对品种的主要问题进行研究讨论；由申请者、PMDA审查官及审查会相关专家三方人员举行审查会，对申请者存在的主要问题进行讨论、研究，再次讨论并协调PMDA审查意见，得出基本审查结论，形成综合审查报告；将审查报告呈报厚生劳动省·医药食品局·审查管理课，并召开高层审查会专家会议，专家从社会学、伦理学、保险赔偿及社会需求角度做出最终结论，厚生省劳动大臣以此为依据，批准新药上市。1.2.4.4 我国的新药申报与审批1、新药临床研究的审批申请人完成临床前研究后，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局如实报送有关资料，经省级药品监督管理部门初审后，报CFDA审评和审批，待CFDA批准后即可进行新药临床研究。2、新药生产的审批申请人完成药物临床研究后，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报送临床研究资料及其他变更和补充资料，同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料。经CFDA审评审批符合规定的，发给'新药证书'，具备药品生产许可证和该药品相应生产条件的，同时发给'药品批准文号'。1.2.4.5 加拿大新药申请1、天然药品（或传统药）的申请途经主要有专册、传统、非传统申请等多种途径。包括以下几个方面：（1）质量审查要求包括了对原材料（药材）、中间产物和最终制剂的质量控制三个方面，均需遵循或参照ICH和世界卫生组织（WHO）等有关质量技术指南要求和标准。（2）安全性审查要求包括产品及成分的使用禁忌、已知或未知的不良反应或使用风险信息、药理和毒理试验研究（不具强制性）、与药品/食品相互作用的研究（不具强制性）、药效学/药代动力学研究（不具强制性）、其他要求的安全性研究数据等。（3）有效性审查要求包括可提交五个证据级别的临床有效性数据、是否需要开展临床研究则取决于产品的申报途径和递交的证据级别（如非传统申请）。（4）GMP要求对此类产品GMP的要求包括了产品、标签、包装和进口4个方面，涵盖了GMP的各项技术要求。同时获得场地许可（GMP）是产品能够合法上市的前提。对于PIC/S成员国的GMP证书或经审核许可的第三方GMP现场审查结果，可免去现场检查环节。表1-1：加拿大与美国、欧盟植物药注册管理比较表加拿大美国欧盟上市前审批是否是申请上市途径传统申请（50年）、非传统申请、专论申请等无需申请，备案制传统申请（30年、15年）、专论评估（不足30年）GMP要求天然健康产品GMP/认可药品GMP膳食补充剂GMP药品GMP专论要求有---有资料来源：天津天士力报告