Review Article：子宫内膜异位症（N Engl J Med 2020;382:1244-56.）
罗赛群，中南大学生命科学院生物化学与分子生物学系
新英格兰杂志（N Engl J Med. 2020 Mar26;382(13):1244-1256.）发表的子宫内膜异位症综述，全部观点与王若光教授团队临床观点一致。
因此，将此文的中文译文转载分享如下：
子宫内膜异位症的定义是子宫外存在子宫内膜样组织1。但这一定义未能涵盖该病在症状、病理生物学和多系统方面的复杂性质（图1）2。子宫内膜异位症的诊断主要是通过手术直接观察——最好是通过腹腔镜。治疗包括手术切除病变和激素药物治疗，这些治疗通常有副作用，并且疗效不一。2008年美国子宫内膜异位症的医疗费用约为每名患病女性4,000美元，与其他慢性病（如2型糖尿病、克罗恩病和类风湿关节炎）的费用相当3。而治疗症状（包括慢性盆腔疼痛、痛经、深部性交疼痛、排尿困难、大便困难、疲劳和不孕）所需的费用要高得多，因为这些症状影响身体、心理、性生活及健康及生育力4-6。
图1. 在整个生命过程中的子宫内膜异位症
虽然子宫内膜异位症的自然史尚未明确，但有新的证据提示，子宫内膜异位症有暴露和发展的关键时间窗口。因为与子宫内膜异位症相关的疼痛症状最常在青春期和青年期出现，所以子宫内膜异位症发生和发展的病理生理步骤必然在生命周期的更早期发生。目前已发现与子宫内膜异位症风险相关的基因位点；也有证据表明各生命阶段有特定的危险因素。在做出明确诊断之前，女性往往要忍受多年的症状，并且除了多系统合并症之外，对健康和生活质量的负面影响也会不断累积。
虽然子宫内膜异位症对女性、她们的家庭和经济有显著影响，但公众和专业人士对子宫内膜异位症的认识仍然很少3,7。我们在本文中讨论了子宫内膜异位症的流行病学、病理生理学、发病机制，以及诊断和治疗，重点说明了理解子宫内膜异位症的遗传起源将如何指导我们制定更好的诊断和治疗方案。
流行病学
患病率
据估计，有10%的育龄女性患子宫内膜异位症8，根据世界银行2017年的估计人口，全世界约有1.9亿女性患子宫内膜异位症9。然而，由于确诊子宫内膜异位症需要手术直接观察，因此其真实患病率仍不确定。在不同人群样本中和采用不同诊断方法时，估计值差别很大10。无症状女性中的患病率为2%～11%，不孕女性中的患病率为5%～50%，因盆腔疼痛住院的女性中的患病率为5%～21% 8。在有症状的青少年中，子宫内膜异位症的患病率范围为49%（有慢性盆腔疼痛的女性）至75%（有药物治疗无效的疼痛的女性）8。
我们关于人群分布、疾病表现和危险因素的认识仅限于成功诊断出子宫内膜异位症的女性的数据。未诊断病例的数量和特征尚不清楚。一旦我们有了更明确的流行病学和临床数据（也许通过未来的无创诊断方法），我们可能就会了解到，我们目前所相信的关于子宫内膜异位症的一切（偏向于与获得治疗相关的因素）可能只是关于子宫内膜异位症的知识的一部分8。
疾病表现、危险因素和合并症
子宫内膜异位症的表现（图2）从不同颜色的浅表腹膜病变，到卵巢囊肿（子宫内膜瘤），到穿透深度超过5 mm的结节（深部子宫内膜异位症，常伴有瘢痕[纤维化]和粘连1），再到盆腔外病变（图3）。根据广泛使用的美国生殖医学会（American Societyof Reproductive Medicine，rASRM）修订版分期标准（分期Ⅰ～Ⅳ；见补充附录表S1，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取），子宫内膜异位症的严重程度高与症状、治疗应答情况或预后并无关联11。虽然子宫内膜异位症的自然史仍然不明，但在整个生命过程中的不同阶段，病变的子表型（subphenotype）可能有所不同1,12。但并无强有力的证据支持子宫内膜异位病变的发展是有序的。根据rASRM分期，在对重复手术开展的研究中，病变结局包括进展（29%）、退化（42%）或静止（29%）13；症状严重程度或复发情况与分期无关。由于分类和分期系统未能提供可指导我们确定风险或预后的临床流程14，因此一些人认为，症状学的定义应包括可能的子宫内膜异位症10,15。
图2. 多系统子宫内膜异位症的表型组
子宫内膜异位症的表现复杂且具有异质性。子宫内膜异位症的症状包括几种典型的但非特异性的疼痛，不孕风险增加，以及普遍存在的疲劳。子宫内膜异位病变的宏观外观提示有多种亚型。内在环境的改变包括局部生成雌激素和孕激素抵抗，以及慢性局部和全身炎症。对子宫内膜异位症患者各种分子表型的认识正在增加，这些表型可能被证明与多种合并症及之后跨越多个器官系统的疾病相关。
图3. 子宫内膜异位症的多种表现
图A显示轻微的子宫内膜异位症，盆腔右侧壁有4个腹膜子宫内膜异位病变（白色箭形）。图B显示广泛的子宫内膜异位症，肠道与子宫粘连，直肠子宫凹陷的后部消失。图C显示腹膜的浅表红色子宫内膜异位病变和充血。图D显示左侧卵巢的子宫内膜瘤（“巧克力囊肿”）。图E显示深部膀胱结节（黑色箭形）以及腹膜的红色、褐色和黑色子宫内膜异位病变（白色箭形）。
疾病症状的异质性高（图2）。rASRM Ⅰ期子宫内膜异位症（定义为病变数量有限，粘连少）患者可能有重度疼痛、不孕或两者兼有，而Ⅳ期子宫内膜异位症（病变数量多，子宫内膜瘤或两者兼有，且广泛粘连；见表S1）患者却可能无症状14。盆腔疼痛可能是炎症性，也可能是神经性16，神经性盆腔疼痛的特征是中枢神经系统的潜在敏化，它在子宫内膜异位病变切除后仍可导致持续疼痛17,18。约30%的子宫内膜异位症患者会发生常规治疗无效的慢性盆腔疼痛19。约1/3的子宫内膜异位症患者有不孕（大约是未患子宫内膜异位症的女性的2倍）20。
新发现的少数可靠的危险因素关联提示存在关键的暴露时间窗口（图1）8。例如，己烯雌酚暴露、低出生体重和月经初潮早与较高的子宫内膜异位症风险相关。从青春期到成年期的危险因素包括月经周期短、体质指数低、腰臀比小和产次少。由于我们对子宫内膜异位症的发生和发展仅有初步的了解，并且我们无法在症状出现之前诊断子宫内膜异位症，因此关于上述关联代表子宫内膜异位症的原因还是后果，我们必须谨慎地加以解释。
与无子宫内膜异位症的女性相比，患子宫内膜异位症的女性有合并症的可能性较高8,21（图2）。子宫内膜异位症与透明细胞癌和子宫内膜样卵巢癌的风险之间有内在关联（荟萃分析比值比，1.42）22。在卵巢癌的绝对终身风险（子宫内膜异位症患者中为1.8% vs.一般女性人群中为1.3%）方面，这一发现目前几乎没有临床意义，但增进了解之后可能有助于我们发现与卵巢癌最高风险相关的子宫内膜异位症子表型。目前已观察到子宫内膜异位症患者的黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌和子宫内膜癌风险增加，但缺乏一致的证据21。
合并的妇科疾病（如子宫腺肌病和子宫肌瘤）以及与子宫内膜癌的关联可能受到以下两方面的影响：一方面是诊断偏倚，另一方面是未区分在子宫切除的女性和子宫完整的女性中诊断出的疾病1,8,10。此外，一项荟萃分析表明，子宫内膜异位症患者发生几种自身免疫病的风险增加，但此项分析中多数研究的质量不高23。未来关于合并症的研究应评估发病时间（相对于子宫内膜异位症病史）、诊断偏倚和潜在混杂因素（如相关的危险因素和生理特征），且应探讨子宫内膜异位症的治疗是否是这些关联的中介。
发病机制和病理生理学
子宫内膜异位症的发展涉及相互作用的内分泌、免疫、促炎和促血管生成过程（图4），近期有其他文章对此进行了详细阐述1。目前尚不确定这些因素具有致病性（病因），还是仅仅代表了一般症状发生数年后进行测定的病理生理过程的特征。
图4. 盆腔子宫内膜异位症发病机制的可能途径和病理生理特征
盆腔子宫内膜异位症的发病机制和病理生理特征复杂。子宫内膜异位病变的可能来源包括子宫内膜组织通过逆行月经发生的移植以及腹膜上皮的原位体腔化生。血管或淋巴转移的情况罕见，通常见于盆腔外病变。浅表和深部子宫内膜异位病变是通过相互作用的分子机制来产生和保持，这些分子机制促进细胞黏附和增殖、全身和局部类固醇生成、局部炎症应答和免疫失调、血管形成和神经支配。虚线箭形表示假设的效应。
ER表示雌激素受体，HSD17β2表示17β-羟基类固醇脱氢酶2，ICAM表示细胞间黏附分子，IGF表示胰岛素样生长因子，NF-κB表示核因子κB，NGF表示神经生长因子，PR表示孕激素受体，SF1表示类固醇生成因子，STAR表示类固醇合成快速调节蛋白，TNF表示肿瘤坏死因子，VEGF表示血管内皮生长因子。
目前假设的子宫内膜异位组织的来源包括逆行月经、体腔化生，以及淋巴和血管转移。逆行月经指的是含有活的子宫内膜细胞的月经碎片经输卵管进入腹膜腔这一回流过程24。有研究（这些研究表明子宫内膜异位症风险与月经周期短和月经阻塞相关1,8）和细胞研究（这些研究将子宫内膜异位病变中观察到的体细胞基因突变追踪到正位的子宫内膜25）支持逆行月经是子宫内膜异位症的来源。包含子宫内膜干细胞的新生儿子宫出血可以解释罕见的初潮前子宫内膜异位症26。目前已经在有苗勒管缺陷女性中发现了体腔上皮化生（腹膜间皮转化为腺性子宫内膜）27。淋巴和血管转移（子宫内膜细胞通过淋巴和血管发生转移）被认为是盆腔外子宫内膜异位症的另一个来源28。由于逆行月经常见29，因此一定有其他因素决定了子宫内膜细胞黏附到腹膜表面、增殖和发展成子宫内膜异位病变的能力（图4）30。子宫内膜干细胞和祖细胞群位于正位子宫内膜内31，如果脱落到逆行月经内，则可能在子宫内膜异位病变发生过程中起一定作用。由于整合素特性改变，子宫内膜异位症患者的子宫内膜基质细胞表现出黏附力32，而子宫内膜异位症中的局部炎症性应答有利于细胞黏附33。
子宫内膜异位带来的细胞如果要增殖，则需要有雌二醇，雌二醇的来源包括全身激素和局部产生的雌二醇，局部产生雌二醇的原因是子宫内膜异位病变导致芳香化酶和类固醇合成快速调节蛋白表达增加，而17β-羟基类固醇脱氢酶2表达减少34。此外，病变的特征为雌激素受体β表达增加35，而在小鼠模型中，雌激素受体β已被证明可通过以下方式促进病变生长：抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）诱发的凋亡、增加白细胞介素-1β水平、促进细胞黏附和增殖、增加上皮-间质转化30。此外，在异位的子宫内膜基质细胞中，通过PR-B、HOX和GATA家族转录因子基因的表观遗传分化甲基化36，正位和异位子宫内膜内的孕激素受体B受到的抑制增强，因而产生受到干扰的孕激素信号（“孕激素抵抗”）37，抑制依赖雌激素的上皮细胞增长，使得子宫内膜蜕膜化（子宫内膜准备怀孕的过程）失调38。
子宫内膜异位细胞和组织通过产生细胞因子、趋化因子和前列腺素的方式引起局部免疫和炎症应答。固有和适应性免疫系统的功能障碍33明显23，但尚不清楚免疫功能障碍是导致子宫内膜异位症的原因，还是子宫内膜异位症的病理生理标志。对子宫内膜异位症诊断之前数年收集的炎症标志物进行的研究表明，血浆白细胞介素-1β水平较高时，子宫内膜异位症风险较大39。
异位子宫内膜内产生CC和CXC趋化因子，炎症应答涉及这些趋化因子所吸引的单核细胞和巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞（图4）40。在固有免疫系统中，中性粒细胞应答是由子宫内膜异位基质细胞表达CXC趋化因子白细胞介素-8和CCL2（单核细胞趋化蛋白质1）所介导33。子宫内膜异位症患者的异位病变和腹水中产生CCL5（RANTES）和CCL2，吸引单核细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞40。在子宫内膜异位症患者中，局部自然杀伤细胞活性减弱，这可能导致了子宫内膜细胞的免疫逃逸41。腹水中巨噬细胞的特征为吞噬能力降低，促炎症细胞因子（TNF-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6）、促血管生成因子（血管内皮生长因子），以及生长因子和黏附分子的活性增加1,33。以下几方面进一步促进细胞因子的生成：腹膜巨噬细胞和子宫内膜异位基质细胞过表达核因子κB，活性氧自由基生成，以及丝裂原相关激酶（MAPK）信号通路激活42。适应性免疫系统对子宫内膜异位症的促进作用（涉及T细胞和B细胞应答）尚不十分清楚。在子宫内膜异位症患者腹水中，17型T辅助细胞浓度增加，导致白细胞介素-17表达增加，并促进慢性炎症33。子宫内膜异位病变内部和周围复杂的内分泌和促炎微环境促进了病变增殖和血管形成，也引起了疼痛43。子宫内膜和子宫内膜异位病变中含有神经纤维17，可受到炎症介质刺激。巨噬细胞与神经纤维共定位，受到局部合成的雌二醇的促进作用44，并产生使神经敏化的胰岛素样生长因子1 45。中枢神经系统接收到的上行痛觉信号会导致痛觉神经元对正常或阈下传入信号的应答增强（中枢敏化）17，并改变痛觉的处理过程。
与其他慢性疼痛一样，子宫内膜异位症的疼痛机制不仅仅局限于子宫内膜异位病变。与年龄匹配且无疼痛的女性的脑化学和功能相比，子宫内膜异位症患者的盆腔疼痛（以岛叶前部谷氨酸能神经传输增强和与前内侧额叶皮质连接为特征）与脑化学和功能变化相关18。子宫内膜异位症患者也有较高的跨器官敏化风险（由于神经通路的汇聚，邻近结构引起痛觉），这可能解释了许多患者接受手术后疼痛未能得到很好缓解的原因16。不同疼痛的基础机制具有相似性，这是跨学科发现疼痛靶点和预防慢性疼痛的重要研究领域。
遗传特性
在对子宫内膜异位症开展的遗传学研究中，侧重点是发现可遗传的（生殖细胞系）基因变异，最近的侧重点是基于组织的体细胞（细胞获得性）基因变异，从而增进我们对子宫内膜异位症的认识。
可遗传的特性
双生子研究估计子宫内膜异位症的遗传率（疾病风险中可归因于基因变异的比例）约为50% 46。在有多个子宫内膜异位症病例的家族中进行的全基因组连锁研究发现了两个连锁区域，其中可能存在尚未识别的罕见风险变异47。信号强度表明，这些发现可能无法解释大部分的家族性子宫内膜异位症风险（与乳腺癌中的BRCA1和BRCA2变异形成对比）48。
常见的基因变异可以解释约26%的子宫内膜异位症风险49；常见的风险变异可以在有足够统计学功效的、基于人群的全基因组关联研究中检测到50。子宫内膜异位症的10项全基因组关联研究（仅限于欧洲和日本血统的女性）识别出18个全基因组显著位点，其中14个可被稳定复制（表S2）1,51。一项涉及25个全球数据集的荟萃分析正在进行中，期中结果52确定了27个全基因组显著位点（其中13个是新的），它们解释了2.2%的子宫内膜异位症疾病变异，解释了3.8%的rASRM Ⅲ期或Ⅳ期疾病。子宫内膜异位症与合并的慢性疼痛（头痛、背痛和关节痛）之间存在遗传相关性，这提示子宫内膜异位症患者的疼痛易感性存在遗传基础。
较大的样本增加了在全基因组关联研究中观察到的位点数量50，但我们需要对子宫内膜异位症开展跨种族研究，包括非欧洲血统。一项关键挑战是了解全基因组显著性位点在子宫内膜异位症发病机制中的作用。对与位点最近的基因进行分析后显示了先前推测的相关通路（图4）：细胞黏附和增殖、血管生成、炎症和激素通路51。此外，MAPK信号被认为是子宫内膜异位症rASRM Ⅰ期和Ⅱ期的通路，可能与疼痛处理、信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号（与子宫内膜癌共享）以及WNT信号（与脂肪分布共享）有关1。然而，一个变异体的位置在某一特定基因内或附近并不意味着该基因的转录受到了影响。子宫内膜异位症的一个例子是WNT4内含子中的变异体rs3820282，研究表明，rs3820282与CDC42和LINC00339的表达有关，而与WNT4.53表达无关53。
如果要阐明全基因组关联研究发现的变异体在子宫内膜异位症发病机制中的作用，我们需要对基因组数据以及与子宫内膜异位症相关组织和细胞类型的表观遗传组、转录组，代谢组和蛋白质组数据进行综合分析（图2）。现有的公共资源中并无这些信息，如National Institutes of Health EpigenomeRoadmap（美国国立卫生研究院表观基因组路线图）、Genotype-Tissue Expression（基因型组织表达，GTEx）和Encyclopedia ofDNA Elements（DNA元件百科全书，ENCODE）。此外，如果要确定通过分子定义的亚型的表型表征，我们需要与深入的表型临床数据进行整合。这些研究将为开发精准医学的子表型特异性方法奠定基础。世界子宫内膜异位症研究基金会（WorldEndometriosis Research Foundation）的子宫内膜异位症表型组和生物库协调项目（EndometriosisPhenome and Biobanking Harmonisation Project）为子宫内膜异位症研究的标准化数据和样本收集提供了工具54。
体细胞特性
子宫内膜异位症与透明细胞或子宫内膜样卵巢癌之间的关联22令我们关注体细胞中的卵巢癌相关基因（尤其是PIK3CA和ARID1A）突变发挥的作用55。与邻近正常腹膜相比较，对24个深部子宫内膜异位症结节的外显子组所做的分析表明，在24例患者中，有5例（21%）的子宫内膜异位组织中存在ARID1A、KRAS、PIK3CA和PPP2R1A的体细胞癌驱动突变，突变局限于腺上皮细胞56。对107个子宫内膜瘤标本上皮进行的外显子组和靶向测序分析（与82个组织学正常的正位子宫内膜标本进行比较）发现，在子宫内膜异位上皮和子宫内膜上皮内均有KRAS和PIK3CA中的癌相关热点突变位点25。驱动突变的等位基因频率提示，携带这些突变的上皮细胞发生克隆扩增，并通过逆行月经的方式转运。然而，在无妇科疾病57证据的女性的110个组织学正常子宫内膜样本中，超过50%的KRAS、PIK3CA和FGFR2中存在热点突变，这令人怀疑此类突变与癌症风险的关联，以及它们在诊断筛选中的作用。
基于基因变异的风险预测
子宫内膜异位症的基因组学研究进展远远落后于其他常见疾病。例如，在全基因组关联研究中目前发现了2型糖尿病的243个基因位点和乳腺癌的172个基因位点，这解释了约18%的疾病变异58,59。针对这些疾病的稳健的多基因风险评分具有识别高危人群的鉴别潜力（接近于高显性单基因突变的鉴别潜力）60。正在进行中的WISDOM（根据风险测定结果指导女性接受筛查，Women Informedto Screen on Measures of Risk）试验的目的是利用多基因风险评分和其他因素为女性分配适合其风险状况的乳腺癌筛查方案61。这样的风险预测目前对于子宫内膜异位症是不可行的，因为迄今在全基因组关联研究中发现的变异只能解释一小部分风险。
诊断
子宫内膜异位症仍然难以诊断。目前尚无用于检测或排除子宫内膜异位症的生物标志物62。病变大多位于腹腔内，而且体积小，这意味着腹腔镜下观察（理想情况下进行组织学验证）仍然是该疾病的诊断标准63。前文曾说明子宫内膜异位症的三种宏观外观中最常见的是腹膜浅表病变，而影像学检查几乎无法识别此类病变64。但子宫内膜瘤可以通过阴道超声或磁共振成像（MRI）可靠地识别，灵敏度和特异度超过90% 64。熟练的专科医师可以通过阴道超声发现深部子宫内膜异位症和盆腔器官粘连。MRI对深部子宫内膜异位症的检出率为94%，但特异度仅为79% 64。
虽然大多数成年人自诉其盆腔疼痛开始于青春期5，但大多数年轻女性并没有得到及时治疗。女性平均要看7名医师才能使其子宫内膜异位症得到确诊5,65。各种症状也可由其他疾病引起66，基于症状的方法不足以做出预测67。女性常因腹膜子宫内膜异位症而接受临床检查或低灵敏度的影像学检查10。只有症状严重到证明手术风险的合理性时，才适合进行手术。然而，手术转诊的门槛不仅取决于医师对子宫内膜异位症和相关盆腔疼痛的认识，而且还取决于经济状况和所在地区是否使患者有机会接受治疗。子宫内膜异位症专科医师的数量不足，在世界上许多地区（包括美国），患者与具有相关技能的最近的医师之间仍有很远一段距离。患者出现症状和确诊疾病间隔了很长一段时间，这导致患者的疼痛时间延长、生活质量下降、承受心理压力、生育能力下降5。诊断子宫内膜异位症的过程中面临四重复杂困难（图5）：非特异性症状，缺乏敏感且特异的生物标志物，以及公众（轻视症状）和医师(忽略症状或未充分调查)都缺乏认识，这些困难导致诊断延迟5,10。
图5. 诊断子宫内膜异位症过程中面临的困难
诊断子宫内膜异位症过程中面临的困难是多方面的。症状（如痛经、性交疼痛、大便困难和不孕）可由多种疾病引起。此外，由于害怕被污名化，这些症状通常不会被公开讨论。此外，一般公众、雇主和医务人员对该病的认识不足。最后，目前临床上并无生物标志物。所有这些因素导致了发病时间和确诊时间平均相隔7年。
治疗
选择子宫内膜异位症的治疗方案时，一定要考虑患者的主要症状和偏好、副作用、年龄、疾病的范围和位置、以前接受的治疗和费用。子宫内膜异位症的治疗（特别是涉及肠、膀胱、输尿管或盆腔外结构的子宫内膜异位症，以及同时有其他疼痛疾病的病例）的治疗需要多学科的专业知识14,16。不论采用哪种治疗方法，都将有约50%的子宫内膜异位症患者在5年内症状复发68。
药物治疗
目前对子宫内膜异位相关疼痛的激素治疗侧重于对全身或局部雌激素的抑制、对组织增生和炎症的抑制，或者两者兼而有之（表S3）。不论是否有子宫内膜异位症，口服避孕药（联合用药或单独使用孕酮）均被广泛用于痛经或慢性盆腔疼痛的一线治疗，尤其是在初级诊疗机构10。每日服用孕激素或者使用长效孕激素对一些女性有效69。
促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂是能够显著抑制全身雌激素水平的二线药物。类似绝经的副作用（包括骨质丢失）可通过加用小剂量雌激素替代疗法来减轻63。恶拉戈利（elagolix，第一种用于治疗子宫内膜异位症相关盆腔疼痛的GnRH拮抗剂）已在北美上市70。口服恶拉戈利可以个体化调整剂量，早期数据表明，恶拉戈利对骨密度产生与其他GnRH激动剂（如亮丙瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林）类似的剂量依赖性影响70。其他口服GnRH拮抗剂（linzagolix和relugolix）目前正在3期临床试验中进行评估。
子宫内膜异位病变在局部产生的芳香化酶及因此而生成的雌二醇34促使我们将芳香化酶抑制剂超说明书范围用于激素疗法对症状无效的患者，并且取得了成功71。然而，由于骨密度丢失、血管舒缩调节副作用（如潮红和潮热）以及多胎妊娠率增加，长期用药受到限制。
子宫内膜异位症相关疼痛的镇痛治疗包括联用对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药。国际疼痛研究会（InternationalAssociation for The Study of Pain）推荐采用阿片类药物治疗急性期的重度、短暂的疼痛，但不适用于慢性疼痛72，该研究会指出，“首选侧重于改善生活质量的慢性疼痛治疗策略（尤其是行为疗法和物理疗法相结合的策略）。”
辅助治疗
疼痛生理学是一个动态过程，影响因素包括放大和抑制性神经网络之间的复杂相互作用，以及来自盆腔和盆腔外器官的积累周围信号造成的结果。疼痛还受到情绪、激素以及其他身体和环境因素的影响。因此，患慢性盆腔疼痛的女性应接受由妇科医师、疼痛专科医师、物理治疗师和心理学家组成的多学科团队的治疗。目前的可选治疗方案包括药物治疗（包括镇痛药、抗焦虑药、抗抑郁药和膜稳定剂）、盆腔物理疗法和认知行为疗法16。
手术治疗
如果患者有激素治疗无效的子宫内膜异位症相关疼痛，则应考虑手术治疗。手术已经被证明可以减轻一些患者的疼痛，但并非对所有患者都有效63。手术的目的是完全破坏或切除子宫内膜异位组织和粘连，能否成功实现这一目标在很大程度上取决于手术医师的技术。然而，以减轻疼痛为目的对浅表子宫内膜异位症采取手术治疗的支持证据很少，目前仍存在争议73。常采取的手术是子宫切除术；子宫内膜异位症相关疼痛是30～34岁女性接受子宫切除术的主要适应证，占美国全部子宫切除术的18% 74。然而，有术前疼痛的女性与无术前疼痛的女性相比，前者在子宫切除术后出现疼痛的可能性是后者的3倍75；患子宫内膜异位症的女性发生心血管疾病的风险升高60%，其中约一半归因于这些女性中手术绝经的高发生率8。
切除子宫内膜瘤会对卵巢的卵泡储备产生不利影响（抗苗勒管激素水平降低和窦卵泡计数减少表明了这一点）76。对于想要保持生育力的女性而言，应该权衡手术的潜在益处和这些负面影响63。在无其他已知不孕因素的女性中，手术治疗子宫内膜异位症可提高自然妊娠率，但在接受辅助生殖技术或体外受精的女性中，手术治疗可否提高妊娠的可能性仍不清楚63,76。
治疗前景
目前，子宫内膜异位症的手术和药物治疗对相当比例的女性无效，而且即使有效，治疗也可出现并发症和其他疾病。此外，激素治疗禁用于想要怀孕的子宫内膜异位症患者。因此，为了改善以患者为中心的治疗结局，我们需要有针对子宫内膜异位症子表型的非激素治疗方法。目前有15项已注册并侧重于非激素疗法的临床试验（表S4）。为了研发有针对性的药物治疗方法，我们需要进一步了解子宫内膜异位症的发病机制，并在宏观和分子水平精准识别子表型。
此外，如果能够更好地理解子宫内膜异位症的跨器官和中枢敏化，以及在临床上鉴别疼痛特征，我们将能够在主要针对病变的方法之外研发出其他治疗方法，并提供更广泛的治疗靶点。抑制靶向的痛觉受体（如辣椒素受体亚型[瞬时受体电位辣椒素亚型，TRPV]和N-甲基-D-天冬氨酸[NMDA]谷氨酸受体）和激活大麻素受体（CB1R和CB2R）是目前正在研究的新治疗方法16。非药物治疗（包括针刺和局部使用肉毒毒素）有可能减轻盆腔疼痛中的肌肉骨骼疼痛。饮食改变可能通过抗炎作用8和改善肠道菌群来影响症状77。最后，研究同时发生的疼痛和心理健康状况有可能帮助我们研发出更精准的个体化治疗16。最终，新疗法的益处和安全性必须在有循证核心结局（包括经过验证的疼痛评估指标和疗效指标）的临床试验中得到证实78。对于子宫内膜异位病变或相关症状的临床表现，目前尚未开发出常规或标准化记录方法；保险理赔数据和电子病历中往往没有详细的信息。子宫内膜异位症的治疗进展（包括识别子表型、开发诊断流程、以改善预后和最大限度控制症状为目的的个体化治疗选择）取决于详细表型数据的标准化和生物样本收集。世界子宫内膜异位症研究基金会（WorldEndometriosis Research Foundation）的子宫内膜异位症表型组和生物库协调项目（EndometriosisPhenome and Biobanking Harmonisation Project）为标准化提供了工具54。
目标
考虑到子宫内膜异位症的高患病率、该病在整个生命过程中对健康和幸福的累积影响，以及相关的高额经济成本，我们早该在认识、教育和行动方面取得进步。要实现最大程度增强疗效和提高治愈可能性的分层个体化治疗方案以及采取预防措施，我们需要明确分类有临床指导意义的子宫内膜异位症子表型。我们迫切需要生物标志物和新疗法，而且这些新疗法要针对与子宫内膜异位症发生、发展及症状持续相关的各种生理途径。只有通过达到足够统计学功效的合作多学科研究，并在将子宫内膜异位症作为重要公共卫生问题加以优先考虑的资助机构的协助下，我们才能取得进步。
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Dr. Zondervan reports receiving grant support from BayerHealthcare, MDNA Life Sciences, Roche Diagnostics, Volition Rx, and EvotecLab282, and consulting fees, paid to her institution, and travel support fromAbbVie; Dr. Becker, receiving grant support from Bayer Healthcare, MDNA LifeSciences, Roche Diagnostics, Volition Rx, and Evotec Lab282, receivingconsulting fees, paid to his institution, and travel support from AbbVie,serving on an advisory board for and receiving travel support from Myovant, andserving on a data monitoring group for and receiving travel support fromObsEva; and Dr. Missmer, receiving grant support, advisory board fees, andtravel support from AbbVie, serving on an advisory panel and receiving travelsupport from Celmatix, and serving as a collaborator with Oratel Diagnostics.No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.
作者信息
Krina T. Zondervan, D.Phil., Christian M. Becker, M.D., and Stacey A.Missmer, Sc.D.
From the Endometriosis Care and Research (CaRe) Centre, Nuffield Department ofWomen’s and Reproductive Health (K.T.Z., C.M.B.), and Wellcome Centre for HumanGenetics (K.T.Z.), University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford,United Kingdom; the Division of Adolescent and Young Adult Medicine, Departmentof Medicine, Boston Children’s Hospital and Harvard Medical School, BostonCenter for Endometriosis, Boston Children’s Hospital and Brigham and Women’sHospital, and the Department of Epidemiology, Harvard T.H. Chan School ofPublic Health — all in Boston (S.A.M.); and the Department of Obstetrics,Gynecology, and Reproductive Biology, College of Human Medicine, Michigan StateUniversity, Grand Rapids (S.A.M.). Address reprint requests to Dr. Zondervan atthe Nuffield Department of Women’s and Reproductive Health, University of OxfordWomen’s Centre, Level 3, John Radcliffe Hospital, Oxford OX3 9DU, UnitedKingdom, or at krina.zondervan@whr.ox.ac.uk.
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