黄初三年（公元 222 年）二月，汉主刘备将从秭归出发，攻击吴国，治中从事黄权劝谏说：''吴人强悍善战，我水军沿江而下，进易退难。臣请求做先锋杀敌，陛下在后坐镇。” 汉主不从，令黄权为镇北将军，督领江北诸军；自己率诸将沿长江南岸翻山过岭，到达夷道猇亭。

吴军诸将都想迎击，陆逊说："刘备全军东下，锐气正盛；况且据高守险，难以攻击。即使攻击成功，也难以全胜；如果失利，有损我军气势，就绝对不是小的失误。如果这里是平原旷野，还担心互相逐角交战；如今他们沿山行军，兵力无法展开，自己困在树木乱石之间，精疲力竭。让我慢慢制服他吧。”诸将不理解，以为陆逊畏惧，对他心怀愤恨。

汉军从巫峡建平到夷陵界，接连建立营寨数十座，以冯习为大都督，张南为前部都督，从正月与吴军相峙到六月，都没有决战。汉主派吴班带几千人在平地扎营，吴军将领都想出击。陆逊说：''这必定有诈，你们看着吧！''汉主见诱敌不成，就把埋伏在山谷中的八千人撤出来。陆逊说："之所以不让诸位攻击吴班，就是估计到其中必定有计啊。”

陆逊上疏给吴王说："夷陵是吴国的大门，虽然容易得到，也容易丢失。失去夷陵，并不止失去一个郡，荆州就难保了。今争夺夷陵，一定要获全胜。刘备违背常理，不守好巢穴，胆敢自己送上门来。臣虽不才，凭借大王的威灵，名正言顺讨伐叛逆，大败敌人，就在眼前，不必忧虑。臣当初还担心他水陆并进，现在他反而舍去船只走陆路，处处扎营，观察他的部署，必定没有别的变化。希望至尊高枕而卧，不必挂念。”

闰六月，陆逊准备攻击汉军。诸将都说："攻打刘备应该在当初。现在他已经深入了五、六百里，相峙了七、八个月，他的各处要塞防守都已坚固了。现在攻击，不会顺利。” 陆逊说："刘备十分狡猾，又经历过很多事，他的军队开始集中时，思虑周详，我们很难攻击他。现在时间已久，找不到我军漏洞，将士疲惫，意志沮丧；他也无计可施。消灭此贼，就在今日。”于是，先攻击一座营寨，不顺利。诸将都说：''白白损失兵士啊！''

陆逊说："我已知道破敌的办法了。”命令战士每人持一把茅草，用火攻，得胜；于是就用这个方法，指挥全军同时放火进攻。四十多座营寨，七百多里，大火漫天，汉将张南、冯习及胡王沙摩柯等人被斩，杜路、刘宁等，向吴军投降。汉主登上马鞍山，布兵自守。陆逊督促各军，四面进攻。汉军土崩瓦解，战死一万多人，汉主连夜逃遁。驿站人员在路口焚烧兵器铠甲，阻挡追兵，刘备才得以逃进白帝城。这一战，汉军舟船、器械、水、步军物资全部丢尽，尸骸塞满长江，顺水流下。