新型噁唑烷酮类抗菌药——康替唑胺的“初识”
对具有多重耐药性的“超级细菌”——耐药革兰阳性菌，不用担心。能够跑赢这类“超级细菌”的新型抗生素，它来了。
王明贵 教授
复旦大学华山医院抗生素研究所所长
教授 主任医师 博导
上海领军人才上海市优秀学科带头人
科技部“973”项目、国自然重大项目首席
中华医学会细菌感染与耐药防治分会 首任主委
中华医学会感染病学分会 常委
中国医药教育协会感染疾病专业委员会 副主委
中国医药教育协会真菌病专业委员会 副主委
中国药学会药物临床评价研究专业委员会 副主委
ISAC（国际抗微生物化疗学会）执委
ESCMID会士 ISAC会士
从过去到现在，抗生素应用面临的挑战
世界卫生组织（WHO）报道，全球感染性疾病导致患者死亡占全部死因的25%以上，每年至少有70万人死于细菌耐药所致的感染性疾病。
自1929年，人类首个抗生素——青霉素被发现后，抗菌药物的广泛应用，在有效防治感染性疾病的同时。随之而来地，也带来了严峻的细菌耐药问题。
虽然目前临床应用的抗菌药物已达160种，但病原菌在抗菌药物的选择压力下，产生的耐药问题也日益严重；据复旦大学附属华山医院抗生素研究所发布的2020版中国细菌耐药监测网（CHINET）耐药监测结果数据，当前，我国细菌对抗生素的耐药形势仍较严重，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 (MRCoNS)、碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌。
而抗菌药物的研发又因为时间长，投资巨，难度大，监管要求高，商业回报不确定，很多跨国制药公司放弃了原有的抗菌药物的研发管线，因此最终获批上市惠及患者的新型抗菌药物越来越少。对于WHO确定会构成重大健康威胁的耐药病原菌所致的感染，潜在的治疗方案很有限。
开发新型针对耐药细菌的抗菌药物显得尤为迫切。
新一代噁唑烷酮类药物——康替唑胺
首个噁唑烷酮类药物于2000年上市，是治疗耐药革兰阳性菌感染的重要药物，对于甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCoNS）、万古霉素耐药肠球菌（VRE）和青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）具良好抗菌活性；在临床广泛用于各类多重耐药革兰阳性菌感染的治疗，由于其对多重耐药结核分支杆菌具良好抗菌活性，也被用于耐药结核病的治疗，这类药物的组织浓度高、口服生物利用度高，临床疗效好；但20多年临床应用中也发现其存在与给药时间和体内暴露量呈正相关的骨髓抑制，周围神经及视神经病变等不良反应，影响该类药物应用。
2021年6月1日，盟科药业自主研发的全球首个新一代噁唑烷酮类抗菌药物——康替唑胺片，获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，是国家1类新药。
康替唑胺历经逾12年研发，获得科技部重大新药创制资金支持，并基于其突出临床优势而被纳入优先审评审批。康替唑胺的研发按照最新国际抗菌药物研究评价标准进行国际同步开发，其Ⅰ期研究在中国和澳洲完成；Ⅱ期研究在中国和美国完成；Ⅲ期研究针对复杂性皮肤及软组织感染，于2019年底在中国完成。
康替唑胺的化学结构通过B环添加间位氟、增加邻位氟的“非共面”设计，使得药物毒性显著降低；同时，非共面的B环及异噁唑结构，增强了与细菌靶位的结合，从而使得药物抗菌活性更强。
从数据看康替唑胺如何升级
前期研究数据充分显示，新结构下的新“力量”
康替唑胺临床前研究就表明，无论在正常小鼠的全身感染模型中还是在免疫低下的腿部感染小鼠模型中，康替唑胺对革兰阳性菌包括多重耐药菌均具有良好的体内抗菌活性。
创新结构的康替唑胺增强了与细菌核糖体作用靶位的结合，在金葡萄球菌连续传代研究中显示，康替唑胺较利奈唑胺更不容易产生耐药。临床前的毒理实验结果提示，在暴露量相等时，康替唑胺的骨髓抑制作用明显低于利奈唑胺。
康替唑胺中国I期临床数据显示：在112名受试者中进行的康替唑胺单剂递增和多剂耐受性试验，结果表明，经过14天持续给予康替唑胺，受试者耐受良好，未出现显著骨髓抑制作用。值得一提的是，在澳洲进行的I期临床研究，进一步夯实了这一结果，28天的“头对头”对照研究中，利奈唑胺组10例健康受试者中出现3例血液学不良事件，其中1例因明显骨髓毒性而提前退出；而康替唑胺组受试者未见相关异常。
在中国进行的康替唑胺与利奈唑胺对照治疗复杂性皮肤软组织感染的II期临床研究结果显示，康替唑胺800mg每12小时给药的方案与利奈唑胺600mg每12小时给药方案的临床及细菌学疗效相仿，但药物相关的不良事件减少，治疗结束时血小板计数相比基线下降超过30%者，康替唑胺组为1.4%，远低于利奈唑胺组的31.3%。
III期临床研究结果可喜，值得期待
在上述研究奠定的良好基础上，由复旦大学附属华山医院抗生素研究所张婴元教授牵头的康替唑胺治疗复杂性皮肤及软组织感染成人患者有效性的多中心随机、双盲、对照III期临床试验已顺利完成。这项III期临床研究共纳入719例患者，以1:1的比例将患者随机分为康替唑胺治疗组和利奈唑胺治疗组，两组患者基线特征相似，分离的主要致病菌为金黄色葡萄球菌（59%），其中MRSA检出率为17%。
该项III期临床研究结果显示，康替唑胺对革兰阳性菌，包括MRSA感染，具有与利奈唑胺相当的临床疗效，同时显示了更低的血液学毒性。治疗结束时，外周血白细胞计数下降的发生率，利奈唑胺组为3.4%，康替唑胺组为0.3%（P=0.002）。
综上所述，康替唑胺在提高抗菌活性同时具有更好安全性，且延缓耐药发生。是耐药阳性菌感染的全新选择，特别是对于需要使用抗阳性菌药物长疗程治疗的患者、伴基础疾病的患者、老年患者、或有血小板下降风险的患者。噁唑烷酮类药物的全新升级，为临床对抗耐药阳性菌感染再添“利器”！
俞云松 教授
教授 主任医师
副院长 感染病学科负责人
浙江大学求是特聘医师
中国医药教育协会感染疾病专业委员会主任委员
中华医学会细菌感染与耐药防治专业委员会副主任委员
国家卫健委抗菌药物合理应用和耐药评价专业委员会副主任委员
浙江省微生物技术与生物信息研究重点实验室主任
中华预防医学会医院感染控制委员会常务委员
中华医学会感染病学分会常务委员
浙江省预防医学会医院感染控制专业委员会主任委员
浙江省医学会感染病专业委员会副主任委员
以第一作者和通讯作者发表SCI收录论文127篇
先后主持国家自然科学基金7项(重点项目2项)
主要从事细菌感染病诊治、病原早期诊断及细菌耐药机制研究
多重耐药菌及超级细菌感染诊治领域知名专家
俞云松教授寄语——基于上述临床前研究结果及国内外健康受试者和患者中完成的多项临床研究结果来看，新一代噁唑烷酮类抗菌药物康替唑胺对耐药革兰阳性菌所致的感染具有出色的临床疗效和安全性，有望为临床医生治疗耐药阳性菌所致感染提供一种具有治疗优势的新选择。其新颖的化学结构提升了用药安全性，更为老年患者，肝肾功能不全患者，或伴药物相互作用风险的患者等带来了新的用药选择。希望康替唑胺的获批上市，能够为临床更有效地应对耐药革兰阳性菌感染的难题提供新武器，造福于广大患者！