JAK抑制剂「图鉴」

JAK-STAT通路相关发现为理解原发性免疫缺陷、遗传性自身免疫性疾病、自身炎症性疾病以及血液学和肿瘤学疾病提供了支持,并产生了一类新药,即JAK抑制剂。

7月8日,生物制药公司Concert Pharmaceuticals宣布,FDA已授予其口服JAK抑制剂CTP-543治疗中重度斑秃成人患者的突破性疗法认定。FDA此次决定主要是基于II期临床研究中CTP-543表现出的出色疗效(下图)。由于目前还没有被FDA批准用于治疗斑秃的药物,因此,JAK抑制剂的前景更加令人期待。

来源:Concert官网

CTP-543是Concert公司通过氘代化学技术修饰ruxolitinib而来。Ruxolitinib是选择性JAK1/2抑制剂,已经获批用于治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症以及移植物抗宿主病。此外,其开发商Novartis/Incyte还在开展该药针对多个其它适应证的临床研究,包括特应性皮炎、白癜风、新冠病毒感染以及多种癌症。

已上市的JAK抑制剂(来源:NextPharma)

除ruxolitinib外,全球范围内还有其它6款JAK抑制剂获批上市(上图),另有数十款JAK抑制剂处于临床开发阶段(下图)。辉瑞、诺华、BMS、AZ、吉利德等巨头均拥有不止1款JAK抑制剂。国内布局JAK抑制剂的企业包括信达、恒瑞、泽璟制药等。各家分子的适应证可谓是“五花八门”。

JAK抑制剂研发现状(来源:NextPharma)

为何JAK抑制剂如此“神通广大”,具有治疗多种不同疾病的潜能?6月25日,来自NIH的几位科学家在Cell杂志上最新发表的一篇题为“JAK-STAT Signaling II”的SnapShot或许能提供一些答案。

来源:Cell

Janus激酶(JAK)和信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)的发现源于对干扰素(IFN)信号传导的研究。

JAK的4个主要结构域(来源:Cell)

在哺乳动物中,共有4个JAKs(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2),它们共享4个主要的结构域(上图):1)介导与受体相互作用、促进激酶功能的FERM (band-four-point-one ezrin radixin moesin)域,2)调节与受体相互作用的SH2样域;3)调节激酶活性的pseudokinase域;4)激酶域(kinasedomain)。JAK3和TYK2种系功能缺失(loss of function, LOF)突变是人类原发性免疫缺陷疾病的基础。JAK1的体细胞LOF突变可在肿瘤细胞中发生,并与IFN-γ耐药和癌症逃避相关。JAK功能获得(Gain of function, GOF)突变与系统性自身免疫、真性红细胞增多症、白血病、淋巴瘤和其它恶性肿瘤有关(下图)。

来源:Cell

JAKs被认为是关键的药物靶点,如前文所述,多种JAK抑制剂已被批准用于骨髓增生性肿瘤、移植物抗宿主病、类风湿关节炎、银屑病关节炎和炎症性肠病等疾病的治疗。大多数JAK抑制剂靶向JAK激酶域(kinase domain),也有一些较新的化合物通过变构机制发挥作用,如靶向kinase-like域。与第一代泛JAK抑制剂相比,选择性JAK抑制剂在降低毒性方面具有优势。例如,选择性靶向JAK1、TYK2和JAK3可以避免破坏参与造血作用的JAK2依赖性细胞因子(如红细胞生成素)的作用。然而,在某些情况下,注重选择性可能导致效力降低。

STAT家族成员5个主要的结构域(来源:Cell)

哺乳动物STAT家族共有7个成员(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6),这些成员具有5个主要的结构域(上图)。除了JAKs,STATs还可能被受体酪氨酸激酶、src家族激酶、细菌和寄生虫酶磷酸化。STAT的表达和可用性受一系列内在(如细胞谱系)和外在(如细胞因子)因素的影响。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)可使STATs“失活(de-activate)”。此外,STATs会受丝氨酸磷酸化(p-Ser)的影响。

STATs是经典的转录因子(TFs),可与含有特定序列基序(sequence motif)的DNA调控元件(DREs)结合,指导蛋白质编码基因(mRNAs)和非编码基因(microRNAs, long non-coding RNAs)的转录。虽然最初被鉴定为转录激活因子,但STAT结合与基因的诱导和抑制都有关。

来源:Cell

JAK-STAT通路可以多种方式进行负调控。比如,由IFNs诱导产生的泛素特异性肽酶18 (USP18)可与STAT2结合,负调控其功能。STATs还可被病毒靶向和降解。

来源:Cell

种系STAT突变与原发性免疫缺陷和自身免疫相关,而体细胞GOF STAT突变与癌症相关(上图)。STATs没有酶活性,作为治疗靶点比JAKs更具挑战性。3种可能的策略已经被采用:1)用抑制性肽(inhibitory peptides)阻断STATs与上游受体和激酶的作用;2)用小分子抑制剂(small-molecule inhibitors)阻碍STAT激活和/或发挥功能;3)用诱骗性寡核苷酸使STATs远离基因组结合位点。目前,还没有靶向STAT的药物获批上市,但有几个候选药物进入了临床开发阶段,如Boston Biomedical的BBI-608、Otsuka的OPB-111077、Moleculin Biotech的MOL4239、Ionis Pharmaceuticals/AZ的danvatirsen。

总结来说,这篇SnapShot的作者们认为,基于JAK-STAT相关研究最初25年的成果,该领域有望继续带来突破,一些发现无疑将转化为新的治疗选择。究竟JAK抑制剂还能带来多少惊喜?究竟STAT抑制剂能否取最终成药?我们拭目以待。

参考资料:

1# CONCERT PHARMACEUTICALS RECEIVES FDA BREAKTHROUGH THERAPY DESIGNATION FOR CTP-543 FOR THE TREATMENT OF ALOPECIAAREATA(来源:Concert官网)
2# JAK-STAT Signaling II(来源:Cell)

更多

新靶点、新疗法、新技术

欢迎进群交流学习

热门疗法/技术/靶点

蛋白降解剂 | 基因治疗 | NK细胞疗法
CAR-T疗法RNA疗法 |多特异性抗体
溶瘤病毒  | 抗体偶联药物|iPSC疗法
KRAS抑制剂|PARP抑制剂 |CD47抑制剂
点亮“在看”,好文相伴

(0)

相关推荐